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家族性乳糜微粒血症综合征的研究进展
Research progress in familial chylomicronemia syndrome
梁芙萌 王方芳 唐熠达
作者单位：100191 北京大学第三医院心内科、血管医学研究所，血管稳态与重构全国重点实验室，国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室，心血管受体研究北京市重点实验室
通信作者：王方芳，电子信箱：doctorfancy@126.com
引用本文：
梁芙萌, 王方芳, 唐熠达. 家族性乳糜微粒血症综合征的研究进展[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(1): 80-84. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.01.015.
家族性乳糜微粒血症综合征(familial chylomicronemia syndrome，FCS)，也被称为Ⅰ型原发性高脂蛋白血症(T1HLP)(OMIM#238600)，或脂蛋白脂肪酶缺乏症(lipoprotein lipase deficiency，LPLD)，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病[1-2]，最早于1932年由Bürger和Grütz提出。
随着人们对FCS的不断深入研究，很多学者认为其实际发病率高于1/100万。2018年Khavandi等[3]分析了2008—2017年纽约州385 000份电子病历记录，发现FCS的发病率约为1/10万。Pallazola等[4]回顾性分析了2013—2017年在约翰霍普金斯医院就诊的1 627 763例患者，统计FCS患病率高达13/100万。Shah等[5]回顾性分析了2006—2016年在克利夫兰诊所脂质中心就诊的70 201例患者，发现FCS患病率至少为1/5 000，比报告的发病率高出200倍。目前我国尚无FCS发病率相关数据报道。
FCS多由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)基因的双等位基因(纯合)变异引起[6]，从而使LPL的活性下降或功能缺失，导致血浆中乳糜微粒(chylomicron，CM)浓度升高和高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia，HTG)。到目前为止，已知参与CM脂肪分解且与FCS相关的基因有5种，即LPL、载脂蛋白C2(apolipoprotein C-Ⅱ，APOC2)、载脂蛋白A5(apolipoprotein A-Ⅴ，APOA5)、脂肪酶成熟因子1(lipase maturation factor 1，LMF1)和甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)，其中LPL基因突变率在欧美FCS人群中高达80%以上[7-8]。大多数导致家族性LPL功能缺陷的基因突变位于LPL基因的外显子4、5和6上[9]。
CM是在摄入高脂肪食物后，由肠壁细胞合成的富含三酰甘油(triglyceride，TG)的巨大脂蛋白，是循环血液中外源性TG及胆固醇的主要运输形式。在外周血中成熟的CM借助APOC2激活LPL，TG在LPL的作用下水解为甘油一酯和脂肪酸，然后被肌肉、脂肪组织、心肌组织等摄取或利用。CM中的载脂蛋白和磷脂转移到高密度脂蛋白中，而剩下的CM残粒，分别被肝脏低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)受体和清道夫受体识别后摄取[10]。健康人血浆中的CM在空腹12 h后会被完全清除，因此健康人血浆中几乎无CM。但在FCS患者中，由于缺乏功能性的LPL(如LPL基因突变)，或其他相关基因编码的蛋白质与LPL相互作用等，使血浆中CM的清除能力受损，导致TG堆积在血浆中而使血浆呈乳糜状[8,11]。
2018年Hegele等[12]对52例FCS患者的临床研究发现，41例(79%)患者携带LPL双等位基因突变；在11例(21%)非LPL基因突变FCS患者中，1例携带APOC2基因突变，5例发生GPIHBP1基因突变，1例包含LMF1基因突变，2例发生APOA5基因突变，2例携带双杂合子突变。2020年葡萄牙一所医学研究中心对26例FCS患者进行研究，其中7例患者进行的基因检测结果显示，3例为LPL纯合子突变，3例为LPL复合杂合子突变，1例为APOC2纯合子突变[13]。2018年法裔加拿大人一项队列研究显示，在25例FCS患者中，8例携带LPL207(P234L)纯合突变，7例包含LPL188(G215E)纯合突变，6例患者为LPL杂合子携带者(LPL207＋LPL188)，1例发生GPIHBP1移码纯合突变[14]。总之，对欧美人群FCS患者的基因突变检测分析表明，LPL基因相关的纯合或双重杂合突变是最常见的患病机制。
2018年中国医学科学院阜外医院报道了其血脂门诊既往7年来就诊的45例极高TG血症(≥11.3 mmol/L)患者的基因检测结果，包括11.1%的LPL变异和17.8%的LPL调控基因(APOA5、APOC2、GPIHBP1和LMF1)变异[15]。
另外，最近研究报道，载脂蛋白C3(apolipoprotein C-Ⅲ，APOC3)和血管生成素样3(angiopoietin-like proteins 3，ANGPTL3)在脂质代谢中也发挥重要作用，可作为FCS患者的药物治疗靶点[16-21]。FCS相关基因及各基因作用机制见表1。
表1 FCS相关基因及作用机制
注：FCS：家族性乳糜微粒血症综合征；LPL：脂蛋白脂肪酶；TG：三酰甘油；CM：乳糜微粒；GPIHBP1：甘油磷酸肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1；APOA5：载脂蛋白A5；VLDL：极低密度脂蛋白；APOC2：载脂蛋白C2；LMF1：脂肪酶成熟因子1；ANGPTL3：血管生成素样3；APOC3：载脂蛋白C3
FCS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常由多种单基因突变引起，区别于多因素乳糜微粒血症综合征(multifactorial chylomicronemia syndrome，MCS)，后者是一种多基因疾病，通常与危险因素或合并疾病有关，如饮酒、富含碳水化合物(果糖)的饮食、控制不佳的糖尿病、甲状腺功能减退、胆道疾病、肾脏疾病、妊娠和某些药物等[22-23]。所以相比之下，MCS比FCS要多见一些。
FCS多始于儿童期、青少年期或成年早期，其特征是空腹血浆TG水平非常高(未治疗情况下≥11.3 mmol/L)，这个TG阈值水平(11.3 mmol/L)既是血浆中CM血症存在的水平，也是急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)发作的高风险阈值水平。FCS主要临床特征包括急性发作性腹痛、乏力、皮肤黄色瘤、肝脾肿大、视网膜脂质症、反复发作AP及神经症状，如易怒、记忆丧失和抑郁，严重者影响患者的生活质量[10,11,24]。
国外研究报道，高三酰甘油血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis，HTG-AP)占所有胰腺炎发作的10%，是继饮酒和胆石症引起AP后最常见的原因，而TG水平高于11.3 mmol/L也被认为是导致胰腺炎发作的必要诱因[25-27]。早期识别并诊断FCS患者非常关键，因为这些患者发生严重AP的风险很高，而且更有可能出现严重的不可逆的胰腺坏死和器官衰竭。随着CM浓度升高，血液黏度增加及血管内皮受损，导致胰腺内的缺血性损伤和酸中毒，加上游离脂肪酸对于胰腺的直接毒性，进一步增加了AP的发作风险。AP除了是一种可能危及生命的紧急疾病外，还可能导致一些临床并发症，如慢性胰腺炎、胰腺功能不全、2型糖尿病等[28-29]。
欧洲专家小组研究认为，诊断FCS的标准包括：(1)严重的原发性HTG(多次空腹TG水平>10 mmol/L)，对传统降低TG药物治疗无效或无反应；(2)发病起始年龄小，有早发(幼儿、青少年时期)AP史、不明原因腹痛史；(3)排除其他影响因素如妊娠、药物、酒精中毒、胆石症等[30-31]。基因检测也是支持诊断的方法之一，当临床表现强烈提示患者可能患有FCS时，可以进行基因检测，但其也并不能百分之百确诊，如在没有临床症状的情况下可能携带基因突变，或临床症状可能提示FCS，而致病基因突变在当前检测技术下仍无法确定。O’Dea等[32]研究报道称，对基因确诊的FCS和MCS患者进行比较，空腹低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、体质指数(body mass index，BMI)和胰腺炎病史对疾病的鉴别准确率高达91.0%，因此提出将低BMI(<26.1 kg/m2)和低LDL-C(<1.01 mmol/L)两项指标也纳入诊断FCS标准中。
FCS治疗目的包括降低发生胰腺炎的风险、减轻因血浆TG水平升高相关的短期临床症状。血浆TG水平是评估治疗效果最合适的标志物，2002年美国国家胆固醇教育计划(national cholesterol education program，NCEP)提出降低TG水平并维持在5.65 mmol/L以下，可改善患者的炎症反应程度，促进胰腺组织修复、改善预后，并有效预防胰腺炎复发。Gallo等[16]提出，FCS患者TG目标值应<11.3 mmol/L，或较治疗前降低50%水平，当然首先需要根据临床实际情况来判断。
极低脂肪(每日不高于20 g)饮食是目前治疗FCS的主要方法，但多数人很难长期坚持。对于患有FCS的成年人，建议将饮食中的脂肪能量限制在摄入总能量的15%以内，但不建议儿童将其水平降低到20%以下[1,2,10,16,33]，需综合考虑年龄增长及身体发育等具体情况来调整能量摄入量，以确保摄入相对较平衡的营养物质如维生素、微量元素等。相较于长链TG，中链TG因与CM的结合少，适量摄入可能对疾病预后有益[34]。虽然CM的水平取决于饮食中的脂肪含量，但仍建议限制酒精摄入量，限制摄入过量的糖，避免服用已知会升高TG水平的药物如大剂量噻嗪类药物、β受体阻滞剂和外源性雌激素等[35]。但对于FCS患者，长期坚持极低脂肪饮食显著影响其生活质量。
FCS患者因缺乏分解代谢脂肪的能力，与绝大多数严重高三酰甘油血症(severe hypertriglyceridemia，SHTG)患者不同，对标准降脂药物反应不佳。Chaudhry等[36]研究发现，贝特类(纤维酸衍生物类)或Ω-3脂肪酸制剂等药物治疗对MCS患者可能有益，但对FCS患者基本无效。曾有研究提出高剂量(4～6 g/d)的Ω-3脂肪酸类药物可降低SHTG患者的TG和APOC3水平[37]，但目前未提示对FCS患者有效，可能是因为FCS患者中TG水平与脂肪摄入量增加相关，FCS患者应严格控制脂肪摄入量，应避免摄入高剂量的Ω-3脂肪酸。
血浆置换术多用于TG非常高(如妊娠期间)的患者，以避免AP发生或降低AP并发症的风险。Lu等[38]研究认为，在病程早期，将TG控制到5.65 mmol/L以下可能会减少胰腺炎带来的持续性器官衰竭的风险。萨格勒布大学曾报道1例患FCS的妊娠女性采用血浆置换来预防胰腺炎及母婴潜在并发症的治疗成功案例[39]。阿根廷也有一项对2002—2019年4个中心21例儿童FCS患者进行的回顾性综合研究，结果提示限制脂肪饮食及血浆置换治疗有效[40]。
Alipogene tiparvovec(Glybera)基因替代疗法是使用腺病毒相关病毒(adeno-associated virus，AAV)作为载体将LPL基因传递到LPL缺乏(功能缺失突变)的FCS患者中，从而表达功能正常的LPL基因。该药通过多次肌肉注射达到治疗效果，包括降低胰腺炎发生率，但因治疗效果短暂且非常昂贵，已于2017年被公司召回[36,41]。
微粒体三酰甘油转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTTP)主要存在于肝细胞和肠上皮细胞，其生理功能是将TG转移到肝细胞中的载脂蛋白B100(ApoB-100)和肠上皮细胞中的载脂蛋白B48(ApoB-48)，是极低密度脂蛋白和CM合成与分泌不可缺少的脂质转运蛋白。MTTP抑制剂洛米他滨(lomitapide)通过抑制富含TG的脂蛋白合成和分泌来降低血浆中的TG浓度。Cefalu等[42]研究认为，lomitapide可有效降低FCS患者的TG水平，预防AP复发，但lomitapide对FCS患者的长期疗效仍需进一步试验研究来评估。目前多项研究发现，长期口服lomitapide可能导致肝脏脂肪变性和肝硬化[42-44]，因此尚未获得批准用于治疗FCS患者。
Pradigastat(LCQ908)是一种二酰甘油-O-酰基转移酶同源物1(diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1)抑制剂。Gaudet等[45]研究显示，20 mg/d的pradigastat即可降低FCS患者的空腹TG水平，40 mg/d的pradigastat在12周治疗中有更高的应答率。此外，有研究报道pradigastat可以有效降低FCS患者的空腹TG水平及餐后TG[46-47]，但腹泻的发生率很高。
近年来已研发出一种第二代反义寡核苷酸药物volanesorsen，通过反义结合APOC3信使核糖核酸(mRNA)、抑制APOC3合成来调节TG水平[48]。Volanesorsen是全球第一个正式获批用于治疗FCS的药物，可有效降低TG水平(94%)，并观察到胰腺炎发作明显减少[49]，还可有效降低肝脏脂肪分数[50]。但多项报道显示其严重血小板减少的不良反应[48-49,51-53]。尽管存在潜在的严重不良反应，但考虑到使用volanesorsen的获益可能高于风险，在欧洲和巴西被批准用于治疗AP高风险的FCS患者。此外，Witztum等[54]研究显示，延长使用volanesorsen可持续降低FCS患者空腹TG水平(48%～55%)。目前在研的olezarsen(AKCEA-APOCⅢ-LRx)，已显示可显著降低TG水平(23%～60%)，无血小板下降及肝肾功能变化等不良反应[55]，2022年开展了用于FCS患者的全球Ⅲ期BALANCE研究，可能于近期公布研究结果[56]。Vupanorsen(AKCEA-ANGPTL3-LRx)，主要用于降低心血管风险和治疗HTG，在24周时观察到，该药所有剂量下均可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇水平(22.0%～27.7%)和TG水平(41.3%～56.8%)，但在安全性方面观察到，较高剂量的vupanorsen可引起注射部位反应及丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶升高，肝脏脂肪含量增加等[57]。
小干扰RNA类药物采用新的配体耦连技术，使用N-乙酰半乳糖胺三聚体(GalNAc)修饰RNA药物后靶向结合肝细胞特异表达的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，该类药物治疗效果持久，并且可以最大限度减少全身暴露，药物耐受性良好，不良反应少，为FCS患者提供了一个额外的治疗选择。目前临床在研的用于FCS患者的小干扰RNA类药物包括ARO-APOC3、LY-3561774和ALN-ANG，处于晚期临床研发阶段，尚未获批上市。ARO-APOC3已发表的临床数据显示，其可显著降低FCS和MCS患者的TG水平(91%和90%)，显著升高高密度脂蛋白胆固醇；且患者可能只需要每3个月或6个月注射一针，耐受性良好，最常见不良事件主要为注射部位反应[58]。
此外，重组人单克隆抗体evinacumab是一种结合并抑制ANGPTL3蛋白的全人源单克隆抗体，可以阻断ANGPTL3对多种血脂成分的调控功能，是一种新的降脂治疗方法，对LDL-C有明显疗效(40%～50%)，亦可降低TG，其主要不良事件包括鼻咽炎、鼻漏、头晕、头痛、恶心、上腹痛、腹泻等，在治疗FCS患者中也可能有应用前景[59-60]。
综上所述，FCS是一种较为罕见的疾病，多由LPL及其调控基因突变引起，主要表现为TG水平显著升高及AP发作，治疗目的包括降低发生胰腺炎的风险及减轻因血浆TG水平升高相关的短期临床症状，治疗方式包括极低脂肪饮食、血浆置换术及抑制TG合成药物等，目前研发中的新型小核酸药物可能会成为该疾病的特效治疗手段。此外，FCS的中国人群流行病学调研尚空白，亟待开展中国人群队列研究，以明确该疾病的中国人群诊断标准，并规范治疗及改善预后。
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中国心血管杂志是由中华人民共和国国家卫生健康委员会主管，北京医院、天津医科大学主办，国内外公开发行的心血管及其相关学科的专业学术期刊。本刊为《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2023收录期刊、中国科技核心期刊。以从事心血管疾病医疗、科研工作者为读者对象，报道心血管领域先进的基础科研成果和临床诊治经验，旨在促进心血管学界的学术交流，推动心血管领域的研究发展。
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ISSN号：1007-5410
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