与年轻患者相比，老年急性髓系白血病（AML）患者的预后较差，部分原因是老年患者更具侵袭性的疾病生物学特征和对细胞毒性化学疗法的耐受性较差。尽管强化化疗被认为是对这些患者唯一有效的治疗方法，但由于合并症或身体虚弱，许多老年患者不适合强化化疗。判断患者是否适合强化化疗的标准还不完善，即使是看起来适合强化化疗（fit）的老年患者，使用这种方法也可能导致较高的早期和晚期死亡率。
幸运的是，一线使用去甲基化药物联合维奈克拉可显著改善老年或unfit AML患者的预后。虽然这种联合方案的正式批准仅限于≥75岁或有显著临床合并症的患者，但这些患者的高缓解率和生存改善致使很多研究者考虑在对强化化疗的预期结果很差的老年患者（无需显著的合并症，甚至包括具有高风险疾病特征的年轻患者）中使用这种低强度方案。对含去甲基化药物联合维奈克拉方案进行改进可能会进一步改善这些患者的预后，特别是在一些具有靶向突变的AML亚群中。
美国MD安德森癌症中心Nicholas J Short教授和Hagop Kantarjian教授回顾了支持强化化疗和含维奈克拉低强度方案治疗老年AML患者的回顾性和前瞻性数据，还介绍了MD安德森癌症中心管理老年或unfit AML患者的方案。
AML主要是一种老年性疾病，患者诊断时的中位年龄为68岁。老年AML患者（≥60岁）的预后不如年轻患者，部分原因是老年患者疾病生物学特征更具侵袭性并对强化化疗的耐受性较差。既往，老年患者的治疗方案包括强化化疗（具有显著的毒性，但有潜在的治愈机会）、姑息疗法（低剂量阿糖胞苷）、支持治疗或临终关怀。对于fit患者，尽管年龄较大，通常被推荐接受强化化疗，而unfit患者通常接受支持或姑息治疗。考虑到强化化疗的相关毒性，许多老年患者不适合接受强化治疗。
去甲基化药物（即阿扎胞苷和地西他滨）为老年或unfit AML患者提供了新的治疗选择。与传统治疗方案相比，两种药物均可改善患者生存，但长期预后仍不令人满意。在随机对照研究中，阿扎胞苷或地西他滨单药治疗老年AML患者中的中位总生存期（OS）仅为8-10个月。一项基于人群的大型分析进一步说明了老年或unfit AML患者的不良结局，该分析发现，在2010-2017年（阿扎胞苷和地西他滨可广泛获得），60-69岁患者的5年OS率为22%（95%CI：20-25），70岁以上患者的5年OS率为5%（95%CI：4-6）。
2018年被批准的口服BCL-2抑制剂维奈克拉显著改善了老年或unfit AML患者的预后，并为这些患者提供了一种可耐受且有效的治疗选择。在去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷的基础上联合维奈克拉可显著改善新诊断的老年或unfit AML患者的缓解率和生存期。但是这种联合方案仅被正式批准用于≥75岁患者或具有明显的临床合并症的患者。对于哪些老年患者应接受去甲基化药物联合维奈克拉治疗，以及哪些患者仍可能从强化化疗中获益，目前仍存在争议。
一些大型回顾性研究支持使用强化化疗治疗老年AML患者，这些研究表明，强化化疗的预后优于单独姑息或支持治疗。对2000-2007年SEER数据库的分析显示，抗白血病治疗显著改善了80岁以下患者的中位OS，接受强化化疗的80岁以下患者，包括部分基线ECOG体能状态评分为3-4分的患者，有长期生存的报告。
考虑到强化化疗的治愈潜力，临床医师和白血病研究者主张将其用于足够适合接受化疗的老年AML患者。这一观点得到了美国血液学会指南的支持，该指南建议，如果允许，老年AML患者应接受强化治疗。国家综合癌症网络指南有一些细微差别，建议对低危或中危细胞遗传学风险的fit老年患者进行强化化疗，对高危细胞遗传学风险的患者进行维奈克拉低强度治疗。许多AML领域专家也主张在部分老年患者中仍应使用强化化疗。
虽然强化化疗为一小部分老年AML患者提供了潜在的治愈机会，但它也有很高的风险，包括治疗相关发病率和死亡率，这两种风险通常都是由于骨髓抑制相关的感染并发症引起。
一项回顾性分析纳入998例年龄≥65岁、新诊断为AML并接受了强化化疗的患者，与较高的8周死亡率相关的因素包括年龄≥75岁、ECOG体能状态评分≥2分、复杂细胞遗传学异常、没有在血液净化室接受治疗、既往有血液学疾病以及肌酐浓度＞1.3mg/dL。有3个及以上危险因素的患者（占所有患者的25-30%）8周死亡率为50%，有1个或2个危险因素的患者（占所有患者的50-55%）8周死亡率为30%。即使在没有这些不良风险特征的少数患者（约20%）中，8周死亡率也为10%。这项研究强调了大多数接受强化化疗老年AML患者的较高早期死亡率。另外，对于许多最初看来适合接受强化治疗的老年AML患者来说，强化治疗的风险仍然过高而令人无法接受。
大多数支持对老年AML患者使用强化化疗的研究出现在去甲基化药物广泛应用之前。一些回顾性研究分析比较了强化化疗和去甲基化药物治疗的结果。一项对≥70岁患者进行的回顾性分析表明，尽管去甲基化药物治疗组患者的疾病相关不良特征较多，与接受强化化疗的患者相比（中位OS：10.8个月[95%CI：8.8-12.5]），接受去甲基化药物患者的OS延长（中位OS：14.4个月[95%CI：11.9-17.2]）（危险比[HR]：1.35[95%CI：1.10-1.65]，P=0.004）。相比之下，另一项在相似人群（年龄≥70岁）中开展的研究表明，强化化疗组的早期死亡率较高，但缓解率、无复发生存期和总生存期较优。
在选择接受强化化疗（一般选择fit患者）或去甲基化药物（一般选择unfit患者）的患者时，回顾性分析容易产生偏倚。在一项大型前瞻性观察性研究中，与强化化疗相比，使用低强度治疗（主要含去甲基化药物）与死亡风险增加相关；然而，当模型根据患者年龄和医生对可能治愈的看法进行调整时，强化和非强化治疗的死亡风险和患者的生活质量相似。在评估这两种治疗方法的前瞻性、随机试验中，原始细胞超过30%的老年AML患者（≥65岁）被分配接受阿扎胞苷或常规治疗方案（可能包括强化化疗）。尽管阿扎胞苷组患者的年龄较大，但接受阿扎胞苷或强化化疗的患者的中位OS（阿扎胞苷：13.3个月[95%CI：7.2-19.9]；强化化疗：12.2个月[95%CI：7.5-15.1]）和1年OS率（阿扎胞苷：56%[95%CI：40-69]；强化化疗：51%[95%CI：35-65]）相似。根据这项前瞻性研究和大多数回顾性研究的结果，在老年AML患者中，这两种治疗方法的缓解率和中位OS相似，尽管强化化疗的潜在治愈率可能更高。
维奈克拉被纳入老年或unfit AML患者的一线治疗方案，使这一人群的治疗发生了革命性变化。在Ⅲ期VIALE-A研究中，新诊断unfit AML患者（年龄≥75岁、有显著临床合并症或ECOG体能状态评分≥2分）被随机分配接受阿扎胞苷加维奈克拉或阿扎胞苷加安慰剂治疗。阿扎胞苷加维奈克拉可显著提高完全缓解（CR）率和伴血液学不完全恢复的CR率（阿扎胞苷+维奈克拉：66.4%[95%CI：60.6-71.9]；阿扎胞苷+安慰剂：28.3%[95%CI：21.1-36.3]，P＜0.001），并改善了中位OS（阿扎胞苷+维奈克拉：14.7个月[95%CI：11.9-18.7]；阿扎胞苷+安慰剂：9.6个月[95%CI：7.4-12.7]，P＜0.001）。同样，在Ⅲ期VIALE-C试验中，低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉改善了unfit老年AML患者的CR率和伴血液学不完全恢复的CR率（低剂量阿糖胞苷+维奈克拉：48%[95%CI：39-56]；低剂量阿糖胞苷+安慰剂：13%[95%CI：6-24]，P＜0.001），并改善了中位OS（低剂量阿糖胞苷+维奈克拉：8.4个月[95%CI：5.9-10.1]；低剂量阿糖胞苷+安慰剂：4.1个月[95%CI：3.1-8.1]，P=0.04）。根据这两项大型随机研究，去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合维奈克拉目前被视为新诊断unfit老年AML患者的标准治疗方案。
鉴于在去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷治疗的基础上加用维奈克拉可显著改善缓解率和生存期，强化化疗在不符合VIALE-A或VIALE-C纳入标准的老年AML患者（年龄在60-74岁但没有显著临床合并症的患者）中的作用越来越受到质疑，研究结果显示阿扎胞苷加维奈克拉治疗≥60岁患者的中位OS为14.7个月，显著高于对接受强化化疗患者的历史预期，在前瞻性研究中这部分患者的中位OS约为12个月。
虽然缺乏明确数据支持采用强化化疗或含维奈克拉低强度方案治疗老年fit患者，但有证据提示，去甲基化药物联合维奈克拉的结局与强化化疗相似，甚至可能优于强化化疗。正在进行的一项随机Ⅱ期研究对新诊断的AML患者（不分年龄）进行强化化疗与去甲基化药物联合维奈克拉的比较（NCT04801797），该研究结果可能有助于回答这个问题。
数项研究评估了在新诊断AML的年轻和老年患者中应用标准强化化疗加用维奈克拉的疗效，初步结果令人鼓舞。在新诊断AML的年轻患者中，CLIA（克拉屈滨、柔红霉素和阿糖胞苷）联合维奈克拉和FLAG-Ida（氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素和G-CSF）联合维奈克拉治疗的总体缓解率分别为94%（47/50）和97%（28/29），1年OS率分别为85%（95%CI：75-97）和94%（95%CI：84-100），这些方案在65岁以上患者中的安全性尚未研究。CAVEAT研究对51例老年新诊断AML患者（中位年龄72岁）应用维奈克拉联合5+2化疗方案给药，37/51例患者（73%）达到CR或伴有血液学不完全恢复的CR，整个队列的中位OS为11.2个月（95%CI：7.3-20.1）。虽然目前支持老年患者接受强化化疗联合维奈克拉治疗的数据相对较少，但如果这些治疗方案能够安全给予，对于新诊断fit老年AML患者来说，可能是一种合适的选择。
虽然去甲基化药物联合维奈克拉一线治疗改善了unfit老年AML患者的结局，但该方法的2年OS率仅为30%-50%。在去甲基化药物联合维奈克拉的基础上，又取得了新的治疗进展。在新诊断为AML的≥60岁患者中，克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷与地西他滨交替使用方案获得了良好结果，MD安德森癌症中心在该方案的基础上加用了维奈克拉。在一项Ⅱ期试验中，60例新诊断为AML的老年患者（中位年龄68岁）接受了克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷+维奈克拉治疗，并交替接受阿扎胞苷+维奈克拉治疗。56/60例患者（93%）达到CR或伴有血液学不完全恢复的CR，在51例可评估缓解状态的患者中，43例（84%）可测量残留病灶为阴性。4周死亡率为2%（1/60）。19例患者（34%的缓解者）在首次缓解时接受了异基因造血干细胞移植（HSCT）。中位随访20.4个月，中位OS未达到，估计2年OS率为60%（95%CI：48-77）。这些结果优于既往去甲基化药物联合维奈克拉的疗效，但研究对象是更适合接受巩固性异基因HSCT的较年轻患者。
以去甲基化药物联合维奈克拉为基础的三联疗法正在临床试验中进行探索（如下表），其中许多试验正在评估在去甲基化药物联合维奈克拉的基础上加用一种新型试验性药物，已在复发/难治性患者中证实有效的靶向药物联合疗法也正在一线治疗中进行探索。例如，吉瑞替尼是一种强效口服FLT3抑制剂，已被批准用于复发/难治FLT3突变型AML的单药治疗。阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼联合治疗新诊断老年unfit的FLT3突变型AML患者的Ⅱ期试验数据已经报道，中期结果良好。在接受治疗的14例患者中（中位年龄71岁），所有患者均缓解（13例[93%]CR），6个月OS率为92%。也有临床试验研究了IDH1抑制剂艾伏尼布和IDH2抑制剂恩西地平与阿扎胞苷或阿扎胞苷加维奈克拉联合治疗伴IDH1或IDH2突变的老年或unfit AML患者。在一项随机研究中，与阿扎胞苷单药治疗相比，阿扎胞苷与艾伏尼布联合治疗可改善患者的CR率（阿扎胞苷+艾伏尼布：47%；阿扎胞苷+安慰剂：15%；OR：4.8[95%CI：2.2-10.5]，P＜0.001）及中位OS（阿扎胞苷+艾伏尼布：24个月[95%CI：11.3-34.1]；阿扎胞苷+安慰剂：7.9个月[95%CI：4.1-11.3]；HR：0.44[95%CI：0.27-0.73]，P=0.001）。在新诊断的13例IDH1突变型AML患者中，12例（92%）在接受阿扎胞苷、维奈克拉和艾伏尼布三联方案治疗后达到CR或伴有血液学不完全恢复的CR，估计1年OS率为71%。阿扎胞苷、维奈克拉和恩西地平三联疗法在新诊断和复发/难治性IDH2突变AML中也观察到类似良好的结果。
表
MD安德森癌症中心对新诊断为AML的老年患者的治疗方法主要根据患者的年龄和细胞分子特征（如下图）。现有数据提示，在老年AML患者中，去甲基化药物联合维奈克拉方案可获得与强化化疗相似甚至更好的疗效，因此MD安德森癌症中心使用含维奈克拉的低强度治疗方案而不是强化化疗来治疗几乎所有≥65岁的患者。对60-64岁的患者通常也会使用低强度方案，但有时也会使用强化化疗联合维奈克拉，该联合治疗方案是基于年轻fit患者的良好疗效。MD安德森癌症中心对新诊断AML患者的早期死亡预测因素进行了分析，根据这一分析，只对fit、年龄60-64岁、体能状态良好、器官功能正常、治疗开始时无肺炎的临床或影像学证据的老年患者保留强化治疗方案。
图
对于有明确分子靶点（即FLT3、IDH1或IDH2突变）的老年患者或unfit患者，MD安德森癌症中心采用阿扎胞苷（或地西他滨）+维奈克拉联合吉瑞替尼（如果有FLT3突变）或艾伏尼布（如果有IDH1突变）或恩西地平（如果有IDH2突变）的三联方案治疗。对于年龄在60-69岁且无靶点异常的老年或unfit的患者，MD安德森癌症中心使用克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷和维奈克拉，与阿扎胞苷和维奈克拉交替使用，研究者认为这一方案优于单独使用去甲基化药物联合维奈克拉治疗。年龄≥70岁且无靶点异常的患者通常被纳入含去甲基化药物和维奈克拉三联用药方案的临床试验。
MD安德森癌症中心推荐年龄≤75岁、具有中危或高危细胞分子特征的fit患者在首次缓解时接受异基因HSCT。年龄不超过78岁的特定患者如果特别适合，也会被推荐接受异基因HSCT评估。几项分析结果表明，接受低强度含维奈克拉治疗方案后接受异基因HSCT的患者预后良好，MD安德森癌症中心不推荐根据患者是否符合移植条件来改变一线治疗方法。
MD安德森癌症中心几乎普遍采用含维奈克拉的低强度治疗方案治疗新诊断的老年AML患者，但核心结合因子（CBF）相关AML患者例外。老年人约占CBF-AML病例的5-15%。由于CBF-AML对大剂量阿糖胞苷非常敏感，MD安德森癌症中心将FLAG联合gemtuzumab ozogamicin方案用于年龄≤75岁fit患者，并根据年龄对FLAG方案进行适当的剂量调整。鉴于gemtuzumab ozogamicin的显著疗效，对于有显著临床合并症或体能状态非常差的老年患者，使用低强度方案（即去甲基化药物+维奈克拉或克拉屈滨和低剂量阿糖胞苷+维奈克拉）联合至少一剂gemtuzumab ozogamicin。
尽管在老年或unfit AML患者的低强度治疗方案中加入维奈克拉取得了进展，仍有一些高风险的AML亚群存在治疗挑战。这些疾病包括但不限于：TP53突变型AML、MECOM重排AML（即inv[3] [q21q26]或t[3;3][q21q26]），以及由既往接受去甲基化药物治疗的血液病引起的AML。有分析提示，维奈克拉可能无法改善TP53突变型AML患者的预后。但是抗CD47单克隆抗体magrolimab等新药在TP53突变型AML和骨髓增生异常综合征（MDS）中显示出良好的早期疗效。由于这些高危AML亚组接受强化化疗后的结局非常差（历史缓解率＜50%，中位OS为4-6个月），MD安德森癌症中心考虑对所有这些患者采用低强度的研究策略，包括年龄小于60岁的患者。
对老年AML患者有效且可耐受的治疗方案一直是该领域尚未满足的需求。含维奈克拉低强度治疗方案的开发改善了这些患者的生存，但其远期结局仍不令人满意。含去甲基化药物和维奈克拉的新策略有望进一步改善这些患者的缓解率和生存期。尽管近年来取得了一些进展，但仍存在一些问题。对于新诊断的老年AML患者，强化治疗和非强化治疗的选择仍缺乏明确的共识。此外，随着对去甲基化药物联合维奈克拉治疗后持久缓解和长期生存数据的获取，可否在更年轻的患者中考虑使用该治疗方案？含维奈克拉的低强度疗法缓解率非常高，因此该方案可能是将患者安全地过渡到根治性异基因HSCT的合理方法，尤其是既往对强化化疗反应不佳的高危细胞分子特征患者。最终，在快速发展的AML治疗领域，为了继续推进和优化对这一具有挑战性的患者群体的治疗，包含所有年龄阶段患者的临床试验仍然是当务之急。
参考来源：
Nicholas J Short, Hagop Kantarjian. Choosing between intensive and less intensive front-line treatment approaches for older patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia. Lancet Haematol. 2022 Jul; 9(7): e535-e545. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00167-3.
