本期GIST月评检索了来自
Pubmed2017.10.27-2017.11.26的GIST相关文献，共26篇，其中中国学者发表GIST论文7篇。本期恰逢月评满一年，又值各家中心准备年终总结之际，本期Pubmed文献竟然不谋而合的刊出了7篇GIST综述，更加令人兴奋的是，笔者认为其中6篇都是精品，内容涵盖了几乎全部热点领域，包含腹腔镜手术策略、小GIST内镜切除技术及与腹腔镜联合切除技术、CT/MRI/PET-CT诊断GIST及疗效评估、GIST耐药机制、GIST新药研发，一刹那有种享受年夜饭的幸福感觉！
此外，如果问目前GIST医生最关注哪个新药？一定非BLU-285莫属，本期，BLU-285隆重登场，从药物研发设想、到作用机制，从细胞系到PDX，从临床前到早期临床，一篇充斥着大量笔者读不懂内容的文章详尽介绍了这个药物的来龙去脉及药物特性，为我们更加了解这个为GIST患者带来极大希望并即将走入临床实践的新药，提供了最好的注释。
同时本期也有来自Mayo和MSKCC等顶级学术殿堂的研究论文值得深入学习！
同时本期之后月评正式迎来了满一年的时刻，在此先提前感谢太多好友的帮助与支持，第二年月评将会有很大的改变，1周后笔者会在月评周年纪念的文章中总结这一年的收获，并告知大家具体的调整情况。
本次文献检索得到了来自诺华医学部郭海军、辉瑞市场部范雯霏的大力帮助，特表感谢。本期月评继续邀请大家的老朋友四川大学华西医院胃肠外科张波教授、空军总医院胃肠外科顾国利教授、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科高静副研究员协助完成本期文献简述并做精彩点评！八一医院刘秀峰教授即将复出，将在明年和我们继续共同战斗在GIST文献月评！
GIST重量级
Evans EK, Gardino AK, Lengauer C, et al.
Blueprint Medicines, Cambridge, MA 02139, USA.
Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414). pii: eaao1690.
文章极度详细地介绍了BLU-285从作用机制、到细胞系研究、PDX模型研究、至早期临床研究的数据。
首先，从作用机制分析，结合在激酶失活构象区的II型抑制剂（伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）与KIT/PDGFRA活化环的激活导致的活性构象的移动不相匹配，因此无法抑制活化环突变，由此产生了研发I型抑制剂或可抑制kit/PDGFRA活化环的TKI。BLU-285显示了对Kit/PDGFR活化环的D816V与D842V的明显抑制作用，这两类突变对于目前的IM/SU/RE均是耐药的，同时，BLU-285对D816V的抑制作用亦显著超过VEGFR2、SRC等抑制剂，另两个I型抑制剂（midostaurin与crenolanib）均正在进行临床研究阶段。
其次，在具体的突变类型体内外研究中发现，BLU-285对于kit外显子17突变与PDGFRA D842V的抑制作用优于其它TKI，对kit exon11联合exon 17突变抑制作用中显著优于瑞戈非尼，在对kit exon 11联合exon 13突变的抑制作用中，低剂量组不及舒尼替尼，高剂量组与舒尼替尼作用相当，但在kit/PDGFRA野生型的GIST中，BLU-285的抑制作用较差，相对比，舒尼替尼作用最强。
在临床前期研究中，BLU-285在D842V突变与继发外显子17突变GIST中展示了卓越的疗效。
简评：
对于想了解BLU-285的医生来说，没有比这篇论著更好的学习材料了！从机制到基础研究，从动物模型再至早期临床数据，非常完善，尽管有些基础研究内容笔者还不能完全读懂，但是为了迎接这个未来几年内即将到来的神奇药物，笔者决定晚睡5分钟，好好研读这篇文献！
一个有意思的话题：BLU-285今后会吃掉谁的蛋糕呢？（1）PDGFRA D842V突变毫无疑问必是其标准一线治疗选择；（2）伊马替尼耐药后Kit基因外显子11突变继发外显子17突变的二线治疗，特别是合并D816V突变，舒尼替尼与瑞戈非尼都很难与其竞争；（3）伊马替尼耐药后Kit基因外显子11突变继发外显子13突变的二线治疗，舒尼替尼只能力争保住部分阵地；（4）野生型GIST，不是BLU-285的菜；（5）Kit基因外显子9突变，鹿死谁手还不明确；（6）至于BLU-285是否会直接全面抢夺伊马替尼的一线阵地，或许要看BluePrint Medicines要把BLU-285卖给谁了！是传说中的罗氏吗？
Young-SoonNa, et al. Asan medical center, university of ulsan college of medical, Korea.
Oncotarget. 2017Sep 11;8(44):76712-76721.
作者运用标准TKI耐药后的GIST组织构建了三例PDX模型，命名为GIST-RX。每例模型都具有明确的分子特征，GIST-RX1携带KIT基因外显子11（570-576密码子缺失）、外显子17（D816E）和PTEN突变（T321fs），该患者对imatinib、sunitinib和sorafenib均耐药；GIST-RX2携带KIT基因外显子11（550密码子处发生剪切）和显子14（T670I）突变，该患者对imatinib耐药；GIST-RX4携带KIT基因外显子9（502-503密码子重复插入）和显子17（D820E）突变，该患者对imatinib/sunitinib耐药。PDX组织的病理特征与突变状态与患者来源组织保持一致。动物实验表明，PDX组织对TKI尚具有一定敏感性，机制研究发现，imatinib可抑制GIST-T1（imatinib敏感细胞）移植瘤的KIT通路，但对GIST-RX组织的KIT通路无抑制。
简评（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 高静副研究员）：
看到该文章，笔者很兴奋，也有了一定信心，在前不久的月评中，还提到运用GIST组织构建PDX模型貌似是普遍难点，我们之前的过程可以说是屡战屡败，屡败屡战，难道是我们国家的小鼠太聪明了？作者建立的三例模型，均携带KIT基因的继发突变，根据已有的报道，我们得到一些线索，或许药物耐药后的转移灶组织成瘤率更高些。耐药后模型的建立不仅可以深入研究耐药机制，也为研发耐药后治疗策略提供很大帮助，譬如GIST-RX4模型除了携带KIT继发突变外，还携带PTEN突变，而PTEN突变的确导致其蛋白功能丧失，并对PI3K通路抑制剂显示出敏感性，为后续试验提供依据。基于该文章，我们后续又要继续与小鼠斗智斗勇了，优化它们的共存条件。
文献综述
Lee CM, Park S.
Department of Surgery, Korea University College of Medicine, Korea
J Vis Surg. 2017;3:62.
腹腔镜手术已被广泛接受用于治疗消化道黏膜下肿瘤（SMT）。本文中我们介绍了腹腔镜治疗SMT的技术及策略，并将其用于胃肠道间质瘤（GIST）的治疗。腹腔镜手术的适应症与肿瘤大小有关。根据最近的趋势，肿瘤大小的上限有所增加，但是还没有确定肿瘤大小下限的指南。所有腹腔镜手术的患者接受包括胃镜、上消化道造影、计算机断层扫描（CT）、超声内镜（EUS）等术前检查。对于EUS或CT测量直径＜20mm的胃部肿瘤在术前应对其局部覆盖黏膜进行钛夹标记。在保持局部切除和切缘阴性的原则下，所采取的外科技术取决于肿瘤的位置和结构类型。在手术前或手术开始时立即给病人单次剂量的二代头孢菌素作为预防性抗生素。如果患者接受了楔形切除，术后在48-72h可提供半流食。然而，在近端或远端胃切除术的情况下，饮食需被限制数天。“非接触”技术有助于减少肿瘤播散的风险，包括：抓持肿瘤周围组织、保持在肿瘤周围正常浆膜缝合、腹腔镜手术中使用腹腔镜吻合器或取物袋。
简评（空军总医院胃肠外科 顾国利教授）：
韩国高丽大学医学院LeeCM等对胃肠道间质瘤的腹腔镜技术与策略进行综述，文章系统讲述了病例选择、术前准备、不同部位GIST的腔镜操作、术后管理、技巧和注意事项等全过程内容。可以作为初学者和低年资外科医师的一个很好的临床指导教材来借鉴和参考。作者还特别提出了术中注意抓持肿瘤周围组织、保持在肿瘤周围正常浆膜缝合、使用腹腔镜下吻合器或取物袋等非接触技术以减少肿瘤破碎播散的风险，具体操作依赖于肿瘤的部位和生长类型，无论何种操作均要坚持肿瘤完整切除和切缘阴性的基本原则。
Kim JJ, Lim JY, Nguyen SQ.
Department of Surgery, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York
World J Gastrointest Endosc. 2017;9(9):448-455.
胃肠道间质瘤（GIST）是一种少见的胃肠道肿瘤。手术切除仍是非转移性GIST的主要治疗手段。然而，利用腹腔镜手术是否提供一个充分肿瘤切除仍是一个争论的领域。本文是对目前文献的彻底回顾反思，特别是腹腔镜手术治疗较大GIST及远期疗效方面与开放手术进行对比研究。结果显示：腹腔镜切除术可以为各种大小的GIST肿瘤提供足够肿瘤治疗效果，包括那些＞5cm者。
简评（空军总医院胃肠外科 顾国利教授）：
美国纽约西奈山伊坎医学院外科的Kim JJ等对腹腔镜下GIST切除能否提供足够的肿瘤切除问题进行综述研究，他们结论认为腹腔镜切除术可以为各种大小的GIST肿瘤提供足够肿瘤治疗效果，包括那些＞5cm者。我们认为腹腔镜是技术手段，不是目的，不能为腹腔镜而腹腔镜，GIST的治疗争取R0切除，避免肿瘤破裂和术中种植是基本原则。无论是开放手术还是腹腔镜手术，都要求探查操作轻柔仔细，避免触摸肿瘤导致破溃和播散。NCCN指南对于腹腔镜手术治疗GIST仍然建议不超过5cm。随着基础研究的深入，GIST的临床治疗也将会进入临床综合治疗，手术只是GIST治疗选择的一种，靶向药物的治疗未来可能担负起更大的治疗角色。另外，对于过大的肿瘤直接实施腹腔镜手术是否妥当？过大高危的GIST是否可以先进行伊马替尼的新辅助治疗后再进行手术治疗更为妥当？这些都值得商榷。创新是需要的，但前提首先是尊重和学习现有的指南规范，以患者取得最大临床获益为出发点和落脚点。
Tamborini E
Laboratory of Molecular Pathology, Department of Pathology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Italy.
Handb Exp Pharmacol. 2017 Nov 17.
文章简要介绍了GIST的发病机制并从Kit基因继发突变、基因扩增、自噬与凋亡、其它RTK通路的激活包括非NSCLC中出现的AXL过表达，还包括FAK介导的SRC基因的上调，作者提出应关注伊马替尼治疗肿瘤细胞病理退缩后周围微环境的改变，一些生长因子可能使得GIST细胞在伊马替尼存在时保持静默状态，而在黑色素瘤中整合素β-1与FAK导致的ERK/MAPK通路再次激活现象可能同样可以出现在GIST中。
简评：
这篇综述提到了大家熟悉的Kit基因继发突变、kit基因扩增、自噬与凋亡等大家相对熟悉的耐药机制，但笔者对作者在结束部分提出的伊马替尼存在时GIST细胞静默状态感兴趣，这可能是TKI无法杀灭全部GIST的主要原因，如果去除这些保护因素使得TKI能够识别静默的细胞，或许能为TKI治愈GIST提供新的机会，药物治愈实体瘤并非遥不可及，临床实践中不少患者通过TKI治疗达到完全缓解长达10年以上，我认为可能这些患者中部分已经真正实现了治愈。
Wozniak A, Gebreyohannes YK, Sch?ffski P, et al.
Laboratory of Experimental Oncology, Department of Oncology , Belgium.
Expert Rev Anticancer Ther. 2017Dec;17(12):1117-1129.
文章简要介绍了GIST的耐药机制后，重点综述了GIST新的治疗靶点以及相应在研新药的现状，包括以masatinib为代表的新的kit/PDGFRA抑制剂，针对耐药基因的特异性TKI，包括大家熟悉的BLU-285与crenolanib，也包括针对kit基因外显子17突变的PLX9486、与pan-kit/PDGFRA抑制剂DCC-2618；此外还有其它的RTK靶点包括HGFR、FGFR、IGF-1R、VEGFR与非受体型酪氨酸激酶FAK、SRC；RTK通路抑制剂、免疫检查点抑制剂等多个靶点与在研药物。
简评：
这又是一篇很全面的综述，从不同机制与靶点类型系统的回顾了GIST未来可能的治疗靶点与在研新药研发现状，从数据结果看，BLU-285依旧是最出色的，尽管作者提到多靶点的抑制可能成为今后的治疗方向之一，这与多个实体瘤耐药研究的观点是一致的，但多靶点抑制必然带来更多的毒性反应与治疗费用，还是期待有更多的诸如BLU-285的高效单靶点抑制剂，同样也期待GIST也能向NSCLC一样逐渐精准破解继发耐药机制。
Kadkhodayan K, Rafiq E, Hawes RH.
Center for Interventional Endoscopy, Florida Hospital Orlando, USA.
Curr Treat Options Gastroenterol. 2017Dec;15(4):691-700.
研究从胃粘膜下肿物的超声内镜下诊断的特征，到以胃小GIST粘膜下隧道内镜切除STER为代表的内镜切除技术，再至腹腔镜辅助的内镜切除、内镜辅助下的腹腔镜切除以及双镜联合切除技术，非常全面的综述了这一争议很大GIST亚组人群的诊断治疗研究进展。
简评：
这篇综述太棒了，围绕内镜技术非常详尽的综述了小GIST的治疗方法与争议，特别提到小GIST内镜切除的优势与困难、内镜技术与腹腔镜技术的联合应用等大家关心的问题，最令笔者感到自豪的是作者在得出<1.0cmGIST可以忽略的结论时，引用的是北大人民医院叶颖江教授团队的数据，我觉得这才是我们的科研方向，做出更多能够改变临床实践的科研论文，而不是拿了大量国家科研基金却只是发表了一堆仅仅是“论文”的论文而已！笔者对这种现象是极度愤慨的，不过更愤慨的是，笔者多次尝试，总申请不到这类基金！
Dimitrakopoulou-Strauss A, Ronellenfitsch U, Henzler T, et al.
Clinical Cooperation Unit Nuclear Medicine, German Cancer Research Center, Germany.
Clin TranslImaging. 2017; 5(3):183-197.
文章系统回顾了CT、MRI与PET-CT在胃肠间质瘤术前TKI治疗、TKI一线治疗与二三线治疗的疗效评估数据，特别是疗效与生存获益的相关性，其中较大篇幅介绍了PET-CT的数据，在CT介绍中也提及了双能量CT与CT动态灌注成像技术的应用，同时也总结了目前应用相对较少的MRI数据，包括我的同事唐磊教授开展的MRI功能显像的研究。结论认为：CT依旧是最常用的评估手段，Chio标准优于RECIST标准，PET-CT更适合用于TKI早期疗效评估，而MRI适用于合并肝脏特殊情况的患者或CT禁忌时。
简评：
这是近一年来首次有系统描述不同影像检查技术在GIST治疗中应用的系统综述，的确很有价值。笔者同意作者的观点，但PET-CT对于国内患者来说还很难在短期内作为常规检查技术广泛用于临床评估，而唐磊教授使用的MRI-DWI技术早期评估疗效，并不逊于PET-CT，同时费用低，不会合并辐射，对于国内患者更加适合，笔者也一直与唐磊教授在进行这方面的合作，期待能有更好的数据分享给大家；另外，文章中CT动态灌注引起笔者兴趣，这一技术可以通过肿瘤血管的情况评估抗肿瘤药物的疗效，这对于舒尼替尼、瑞戈非尼具备抗血管生成与抗Kit增殖双重抗瘤作用的多靶点TKI来说，CT动态灌注或许有利于预测其抗血管生成作用。
Duffaud F, Le Cesne A.
Département d'Oncologie Médicale, Gustave Roussy Institut, France.
F1000 Res. 2017Sep 14;6:1689.
文章比较全面的综述了从转移性GIST接受伊马替尼一线治疗、舒尼替尼二线治疗到瑞戈非尼三线治疗，从伊马替尼辅助治疗到术前治疗（新辅助治疗），以及转移性GIST的手术治疗、未来潜在的新药等各个领域，内容全面，也包含了一些作者的观点。
简评：
本文的责任作者法国古斯塔夫医学中心的Cesne教授，是欧洲GIST领域非常知名的内科顶级学者，也是全球这个学科的引领者之一。本篇综述很全面，但深度不够，缺乏对现存问题的深度剖析及探索方向，而这些恰恰是我们关注并想要学习的。
百家争鸣
Sugita S, Hirano H, Hasegawa T, et al.
Department of Surgical Pathology, Sapporo Medical University School of Medicine, Japan.
Pathol Int. 2017 Nov 13.
研究使用两种数字影像分析方法（全切片影像WSI与人工捕获影像MCI）评估了92例胃肠间质瘤组织中Ki-67的计数，并分析其与预后相关性。在生存分析中，调整的NIH分级、核分裂像>5/20HPF、Ki-67界值6%（WSI）与8%（MCI）分别可作为RFS的负性预后因素，多因素分析中，两种Ki-67计数方法对预后的预测作用均明显优于调整后的NIH分级，结论认为数字影像分析方法计数Ki-67可作为GIST预后评估方法，推荐用于临床实践。
简评：
引用作者的话说，这是第一篇在GIST中用数字影像方法评估Ki-67计数的研究，而结果也的确显示了其在评估GIST预后方面优异的价值，更令人高兴的是，本篇研究Ki-67指数界值与一月前中山大学周志伟教授团队的研究数据非常近似，这使得我们在临床中选择Ki-67的评估界值又增添了证据。计算机真的能够替代显微镜前病理医生的眼睛吗？或许简单的工作可以，复杂的工作依旧需要依靠有经验的病理医生的那双慧眼，只可惜现在愿意从事病理专业的学生越来越少了。
Maldonado FJ, Sheedy SP, Fletcher JG, et al.
Department of Radiology, Mayo Clinic, 200 First Street SW, USA.
Abdom Radiol(NY). 2017 Nov 6.
研究选取组织病理学确诊同时具有CT影像学检查的小肠间质瘤共78例，由三位影像科医生独立阅片，评估GIST大小、生长方式、强化特征、肿瘤边界、坏死、钙化、溃疡、内生或外生、结节状转移、肝转移、腹膜转移，并分析影像特征与生物学行为相关性，依据复发风险定义分级，复发转移GIST定义为恶性；78例小肠GIST中，13%为高危，23%为恶性，肿瘤大小、不规则或外侵型边界、坏死、肝转移、腹水、强化、与高度危险及恶性分级相关（p<0.04），肿瘤内部含气体或肠道造影剂预示恶性度高（p<0.03），直径<3cm的小肠GIST极少被三位影像科医生评估为高度危险或恶性。
简评：
Mayo 的研究设计很有意思，依据后期的病理特征调阅既往影像资料重新阅读，再次评估其恶性程度，这对于GIST影像特征价值的再次确认、对影像部分取代病理诊断功能的逐渐过渡可起到重要的意义。试问，咱们是否有影像科医生把多少比例的患者资料在获得病理诊断与临床随访数据时，重新复读CT片？我不清楚比例，但好像很少！越来越繁重的工作量使得医生没有时间去对工作精雕细琢，但这种影像包括内镜诊断结合病理的复阅，其实及其重要！
Campanella NC, Scapulatempo-Neto C, Abrah?o-Machado LF, etal.
Molecular Oncology Research Center, Barretos Cancer Hospital, Brazil.
Oncol Lett. 2017 Nov; 14(5):5221-5228.
研究利用PCR方法检测79例胃肠间质瘤肿瘤组织标本DNA中微卫星状态，结果显示，仅有4例患者各呈现一个检测位点的不稳定性，其中2例显示BAT-26的改变，另2例分别为NR-21与BAT-25的变化；在与配对正常组织检测的结果中，肿瘤组织与正常组织均出现了相同的上述基因位点改变，因此，上述4例患者依旧定义为微卫星稳定。作者认为GIST中很少发生MSI-H，MSI不参与GIST的发生发展过程。
简评：
这是一个大家都很关心的问题，即，GIST中MSI-H亚组可否从PD-1单抗治疗中获益，既往几项研究得出了不同的结论，MSI从0%至50%，文中作者也提到了既往研究样本量均不足，获得50%的研究仅分析了22例病例，另外，部分研究并未进行正常组织的对照。笔者认为作者的研究还是比较严谨，结论也可信，但79例同样不是大样本，得出GIST中无需进行MSI的检测结论还是需要更多样本量进行验证。
TAKESHINIINUMA, et al.
Sapporomedical university school of medicine, Japan
Oncol Lett. 2017 Nov;14(5):5703-5710.
作者用芯片方法在32例GIST组织中发现miR-186表达下调多发生在复发转移患者，随后在100例GIST组织中进行了验证。体外细胞中抑制miR-186表达对细胞增殖无影响，但可促进细胞的迁移能力。芯片初筛结果表明，miR-186表达下调可能通过上调IGFBP3、CXCR4等基因发挥作用，验证及深入机制探索并未开展。
简评（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 高静副研究员）：
这篇文章不太便于过多点评，文章的思路虽然简单，但也算有明确的切入点。文章对于机制的研究非常肤浅，笔者不太建议开展类似的研究，尤其对于研究生的课题选择帮助不大。笔者一贯的观点，故事可大可小，但需要有头有尾。
Cavnar MJ, Wang L, PatyPB, et al.
Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Departmentof Gastrointestinal Surgery, Peking University Cancer Hospital and Institute
Ann Surg Oncol. 2017; 24(13):3972-3980.
背景：大约5%的GIST起源于直肠，历史上，直肠GIST通常被施以根治性切除术。关于伊马替尼时代下治疗直肠GIST的效果鲜为人知。
方法：本研究使用前瞻性维护数据库，回顾性分析了1982至2016年间在我们中心治疗的47例原发性直肠GIST，自2000年开始应用伊马替尼时进行分层。采用Kaplan-Meier方法分析患者的总生存期（OS）、疾病相关存活率（DSS）和无复发生存率（RFS）。
结果：47例直肠GIST占全部663例GIST的7.1%，其中伊马替尼时代前17例、伊马替尼时代30例。两组在随访评估、发病年龄、性别、Miettinen风险分级、距肛缘距离均类似。在伊马替尼时代，肿瘤获得诊断时的体积较小（中位数为4cmvs 5 cm，P＝0.029），30例患者中有24例接受了围手术期伊马替尼治疗。在高危患者中，13例接受新辅助伊马替尼治疗者的器官保留和阴性切缘优于21例直接手术患者。高危患者中接受围手术期伊马替尼治疗者（n=15）比没有治疗者（n=19）有更大的（或接近显著）5年OS、DSS、局部RFS和远处RFS，（91、100、100、71%vs 47、65、74、41%；P= 0.049、0.052、0.077、0.051）。在伊马替尼时代，无1例病人局部复发或因GIST死亡。
结论：伊马替尼的使用明显改善了直肠GIST患者的器官保留和肿瘤预后。
简评（空军总医院胃肠外科 顾国利教授）：
美国纽约MSKCC外科的CavnarMJ等对直肠GIST在围手术期应用伊马替尼治疗后的器官保留和改善预后方面进行研究，他们发现伊马替尼的使用明显改善了直肠GIST患者的器官保留和肿瘤预后，无1例病人局部复发或因GIST死亡。研究结论是令人鼓舞的。但是所研究的直肠GIST病例数较少，只有47例，而且这些病例的时间跨度长达34年，保持这些病例在肿瘤大小、部位、周边侵犯、手术方式等方面的基线一致是非常困难的，而患者接受伊马替尼治疗的具体药量、肿瘤核分裂像等数据也未给出。特别是接受新辅助治疗方面，这就意味着患者在直肠GIST肿瘤切除之前就进行了病理活检和突变检测，而目前NCCN指南则建议注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性：尤其对于部位较深的进行活检需慎重。估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者，可以直接进行手术。对于大多数可以完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺。对于直肠和盆腔肿物，如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检。因此，临床对于直肠GIST的诊断治疗还是应该遵循现在公认的规范指南进行。另外，国内学者可以依托我国丰富的病例资源进行多中心大样本的研究可能更有意义。
（笔者：这篇文章的第二作者是我的同事胃肠外科王林，这也是他在MSKCC访学期间的工作，责任作者是他在美国的导师，看到这篇文章一下子让我回到了在MSKCC短期学习的那两周，美丽的罗岛，上下班往返的缆车，连空气都充满学术气息的顶级医学殿堂、热情的华人学者，以及和王林、康晓征的黄石之旅，一晃竟然都三年了！）
Gonzalez JM, Debourdeau A, Barthet M, et al.
Department of Gastroenterology, Assistance Publique Hopitaux de Marseille, Aix-Marseille Université, H?pitalNord, France
Endoscopy. 2017Nov 14.
胃食管结合处的GIST较少，位于后壁/胃底的病变对于外科医生来说是一个巨大的挑战。腹腔镜与内镜联合手术(LECS)是近年来新兴的一种微创术式。近期一项研究显示：126例患者经LECS切除胃黏膜下肿瘤（86例GIST），该术式具有较高的可行性，并发症发生率较低。我们在此介绍了对于困难部位胃GIST的切除经验。
简评（四川大学华西医院胃肠外科 张波教授）：
有研究认为单纯腹腔镜很难确定合适的切除边界，可能存在过度切除的问题,LECS技术既保证了内镜下胃壁全层的R0切除,又不同程度地避免肿瘤播散等问题（Fig-1,2）。一系列小样本量临床研究显示LECS的术后短期预后较好，并发症发生率较低，在前几期的文献阅读中也有所提及。然而LECS的安全性仍需要大样本量、长期随访资料支持的随机对照研究的循证医学证据支持。
Farag S, Van Coevorden F, Steeghs N, et al.
Netherlands CancerInstitute / Antoni van Leeuwenhoek Hospital, Department of Medical Oncology, The Netherlands.
Eur J Cancer. 2017 Nov; 86:318-325.
研究评估老年GIST患者的临床特征、治疗情况及预后，从荷兰GIST登记数据库的资料中选取了145例老年患者（≥75岁）与665例非老年患者，老年患者的经年龄调整的Charlson合并症指数显著高于非老年患者，75.2%老年患者与75.6%非老年患者为局限性GIST，老年患者与非老年患者手术率分别为57%与84%，手术结果与合并症未见显著性差异，具有辅助治疗适应症的老年患者中38%接受伊马替尼辅助治疗，非老年患者接受辅助治疗比例为68%，同时，接受伊马替尼姑息治疗的老年与非老年患者不良反应相近，32.7%老年患者因药物不良反应终止伊马替尼治疗，高于非老年患者比例（5.1%），老年患者中位PFS（24月）短于非老年患者（33月），中位OS分别为34月与59月。结论认为老年局限性GIST患者接受手术与辅助治疗比例偏低，由于药物毒性反应引起的停药，老年患者总体获益低于非老年患者。
简评：
看到笔者既往的一个个点子被别人捷足先登就心痛啊！这一年中在不少会议上和大家分享老年患者应该写一写，结果又被荷兰人先发了！不是笔者不写，是事情多的真忙不过来啊！荷兰世界杯外围赛没能出线，估计荷兰医生明年更空闲了！欧洲球迷挺悲催的，除了自己国家的球队基本不看别人比赛，中国球迷最幸福，除了中国队比赛不看，其他国家的比赛都爱看！
回到文章，结果虽然都是意料之中，但总要有人去总结归纳，其实笔者更加关注的是如何让高龄患者在药物浓度监测下接受更低剂量的TKI治疗，在保持有效治疗同时避免更多不良反应而影响生活质量。
龙在江湖
Xu H,Chen L, Xu Z, et al.
The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, China
Mol Cancer Ther. 2017 Nov 13. pii: molcanther. 0436.2017.
作者运用高通量靶向捕获测序方法对32例进展期GIST的肿瘤组织及配对ctDNA进行变异分析。肿瘤组织与ctDNA中基因变异的一致性为71.9%，而在肿瘤直径超过10cm及Ki-67指数超过5%的患者中，ctDNA中检测出的变异数明显高于其他患者，且ctDNA与肿瘤组织的基因变异一致性更高。生存曲线分析表明，ctDNA中KIT基因外显子11突变患者预后好于其它分型患者。
简评（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 高静副研究员）：
以ctDNA为代表的液体活检手段在当下的火热程度应该算是这一领域的头条，不了解点相关知识貌似都不好意思跟大家沟通。这篇文章绝对有好的出发点，在GIST中探索用ctDNA检测基因变异的可行性，基于该文章结果我们尚无法明确ctDNA能否取代组织，但对于临床中无法获取组织或获取困难者，ctDNA的确是一个好的选择。笔者认为该文章如其花较大篇幅描述ctDNA中外显子11变异的预后好于其它分型患者，不如描述ctDNA指导患者用药情况。此外，既然NGS具有高的灵敏度，应该将每例患者组织和ctDNA中变异位点、类型等进行描述（至少放到补充数据中），对某些非常见的变异进行讨论，是否也跟常见热点变异一样具有临床意义。因为笔者也用NGS检测过GIST组织中基因变异情况，许多非常见的变异也会检测出，但意义不知。
Wang JL, Wu JH, Qin HS，et al.
Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai.
Pathol Res Pract. 2017 Sep 18. pii: S0344-0338(17)30486-7.
作者在86例GIST肿瘤及配对癌旁组织中检测了Bmi-1、p16Ink4A和p14ARF蛋白表达，发现Bmi-1在肿瘤组织中表达较高，而p16Ink4A和p14ARF在癌旁组织中表达较高，Bmi-1表达与p16Ink4A、p14ARF表达水平呈负相关，且Bmi-1在恶性度高的患者（如分期晚、复发转移患者、肿瘤较大患者）中表达更高。体外细胞中下调Bmi-1表达，可抑制细胞的增殖、迁移侵袭能力，并促进细胞衰老发生。
简评（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 高静副研究员）：
对于该文章，我好像关心的不是GIST而是Bmi-1基因，曾经师弟被这个多梳基因虐了无数遍，但待它比初恋都好，最后师弟将其推到国际著名杂志的舞台。该文章可以帮助刚接触科研的学生入门，但我不鼓励只做现象不做机制的文章。此外，该文章的体外细胞实验证据不充分，一般来讲，至少选择2种以上细胞开展实验，结果说服力强些，一种细胞出现偏差的可能性很大。体外话：这期月评正赶上每年年底忙的晕头转向的时候，感谢帮主的照顾我还能完成任务，不过帮主也很忙，估计会累瘦。
Shi YN, Li Y, Jia N, et al.
Department of Minimally Invasive Gastrointestinal Surgery, Shanxi Cancer Hospital Affiliated to Shanxi Medical University, China
Medicine (Baltimore). 2017 Nov; 96(46):e8240.
背景：约40%-50%的GIST患者在切除原发病灶后经历复发或者转移，常见的转移灶为肝脏以及腹膜。
方法：伊马替尼（IM）是转移GIST的一线治疗措施。当病情允许时，推荐手术治疗转移GIST。此外，对于GIST肝转移的手术切除以及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用药仍有争议。中国华北协作组中，GIST肝转移患者的治疗情况以及长期预后目前依旧不详。我们回顾了1996-6月-2014-6月中国北方三个肿瘤中心144例肝转移GIST患者的临床、病理以及随访资料。
结果：32例(22.2%)患者接受肝切除术，其中23例(23/32, 71.9%) R0切除，9例(9/32, 28.1%) R1/R2 切除。23例患者接受了术后IM治疗，12例患者IM治疗失败后接受舒尼替尼（SU）治疗。1、3、5年生存率分别为82%,51%, 以及 24%，中位生存期为48个月。接受肝切除联合IM治疗的患者有预后改善的趋势，其中位生存期为53个月。接受IM以及SU治疗的患者与仅仅接受IM的患者相比，其中位生存期更长（未达到vs50月）。
结论：TKIs联合肝脏切除可以改善肝转移GIST患者的预后。
简评（四川大学华西医院胃肠外科 张波教授）：
目前多数观点认为，对于接受IM治疗的转移复发的GIST患者，减瘤手术可以减轻肿瘤负荷、防止继发突变、延长PFS及药物治疗反应期。然而该观点仍然缺乏证据支持，两项RCT研究欧洲的NCT00956072以及中国CTR-TRC-000000344均因入组问题提前终止，另有部分回顾性研究认为手术治疗可以改善预后，然而上述研究均存在入组患者过少的问题。
本研究不足之处依然在于病例数较少，手术组为32人，其中联合组为23人，单独手术组只有9人，OS的分析显示单独TKIs治疗组和手术组并无统计学差异（Fig-1），因此未来还需要大样本的研究，已正确评价手术治疗效果；本研究结果还显示：接受IM以及SU序贯治疗的患者与仅接受IM的患者相比，其中位生存期更长（未达到vs50月，Fig-2），因此对于GIST这类疾病，一定要强调规范化治疗和多学科合作。
Lian X, Feng F, Zhang H, et al.
Department of Digestive Surgery, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, China.
BMC Cancer. 2017Nov 13;17(1):760.
背景：目前对于大于5厘米胃部GIST腹腔镜与开腹手术安全性与可行性对比的证据仍然欠缺，因此本研究旨在分析大于5厘米胃部GIST腹腔镜与开腹手术临床疗效对比。
方法：系统的检索了PubMed,Cochrane Library, 以及Embase.数据库。并使用RevMan5.1数据处理， GRADE软件评估证据等级。
结果：总计6篇观察性研究以及一片尚未出版的回顾性队列研究符合纳入标准：203例患者腔镜组，214例患者开腹组。研究显示，两者手术时间(WMD= ?0.87 min; 95% CI: -47.50 to 47.75; P = 0.97)，术中失血(WMD= ?34.38 ml; 95% CI: -79.60 to 10.84; P = 0.14)、并发症(RR= 0.65; 95% CI: 0.38 to 1.12;P = 0.12)均无明显差异。腔镜组五年DFS(HR= 0.40; 95% CI: 0.17 to 0.91; P = 0.03)及OS(HR= 0.09; 95%CI: 0.02 to 0.40; P = 0.002)均优于开腹组。
结论：与开腹手术相比，腹腔镜手术治疗大于5厘米的胃部GIST安全、有效,具有可行性。
简评（四川大学华西医院胃肠外科 张波教授）：
随着微创技术的不断发展，GIST腹腔镜手术成为许多外科医生的选择，然而，由于切除过程中容易发生肿瘤破裂及腹腔种植转移，其可行性、有效性仍存有较大争议。NCCN指南建议某些特殊解剖部位（胃大弯，胃前壁，空肠，回肠）的GIST考虑经验丰富的外科医师行腹腔镜切除，目前对于大于5cm的胃间质瘤行腹腔镜切除仍有较大争议；本研究显示对于大于5cm的胃部间质瘤腹腔镜手术组短期预后无明显差异，长期预后OS以及DFS均优于开腹组，为大的胃间质瘤的腹腔镜治疗提供了循证医学的证据支持。
然而正像其文中所指出的那样，纳入研究均为回顾性研究，部分HR的计算是根据Tierney JF,的方法估算，样本量较少，部分结果异质性较高、以上等因素均降低了该研究的证据等级。我们期待未来有更多高质量、大样本、长随访的研究来探索胃部GIST的腹腔镜治疗。
Yin X, Yin Y, Chen H,etal.
Department of Gastrointestinal Surgery, West China Hospital, Sichuan University,China
J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2017.Oct 30.
目的：本研究旨在评估三种不同类型微创手术治疗≤5cm胃GIST的安全性、可行性和预后。
方法：≤5cm的胃GIST患者分别接受了腹腔镜切除术（LAP）、腹腔镜内镜联合手术（LECS）、内镜黏膜下剥离术（ESD），回顾性分析这些患者的临床资料、围手术期情况及随访结果。
结果：共有91例患者入组本项研究，接受了LAP、LECS、ESD者分别为30、15、46例。较LAP、LECS相比，ESD组肿瘤体积较小（p值分别＜0.01，＜0.05），且多为胃腔内的内生性生长类型（p值均＜0.01）。三组间的手术时间和术中出血量差异显著（p＜0.01），ESD组的手术时间和术中出血量明显低于LAP、LECS组。在诸如鼻胃管留置、肛门排气时间、经口摄食、术后并发症及肿瘤复发等方面，三组间无统计学差异。
结论：微创手术治疗≤5cm的胃GIST在临床上是安全可行的。最终术式选择取决于肿瘤的大小、位置、形态以及腹腔镜外科医师的经验。
简评（空军总医院胃肠外科 顾国利教授）：
四川大学华西医院胃肠外科YinX等对腹腔镜切除术（LAP）、腹腔镜内镜联合手术（LECS）、内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗≤5cm胃GIST的安全性、可行性和预后进行了有益的探索研究，结论显示这三种微创术式用于治疗≤5cm的胃GIST是安全可行的。但是任何一种术式的选择都有其适应症，就像作者所言，最终选择何种术式还是取决于肿瘤的大小、位置、形态以及腹腔镜外科医师的经验。这在临床实践中很难进行统一要求，只能因地制宜、随机应变，其中特别要注意的就是肿瘤的部位和生长形态，医生选取自己最熟练的技术进行操作，保证肿瘤的完整切除是基本原则。
Qiu G, Wang J, Fan L.
The First Affiliated Hospital Medical College of Xi'an Jiaotong University, China.
Surg Innov. 2017 Dec;24(6):582-589.
研究回顾性分析腹腔镜手术治疗长径>5cm胃间质瘤的安全性与效果，纳入48例患者，依据不同手术方式分为两组，两组患者临床病理特征是均衡的，腹腔镜手术组在出血量、排气时间、开放进食时间、术后住院时间等指标评估中优于开腹手术，围手术期并发症、复发率、长期生存指标两组无差别，腔镜手术时间长于开腹手术。结论认为，对于>5cm胃间质瘤，腹腔镜手术安全、可行。
简评：
实在不好意思把这篇手术相关文章再交给张波教授与顾国利教授了，两位教授本期不仅每人已经有多篇文献需要点评，既往更是已经多次点评腹腔镜手术的文献了，该说的他俩已经说完了。这次换我，其实我也没得说，这一年里腹腔镜手术对比开腹手术治疗胃GIST的回顾性研究真的是太多了，中国学者占据大部分，反映了中国外科医生在腹腔镜手术方面的优势，但多数研究缺乏新意与深度，评估指标都是反复验证多次的。本研究中>5cm是个突破点，但对有经验的外科医生来说，5cm从来都不是界限，而对于我一个内科医生来说，手术室都不让进。非常希望国内这么多腹腔镜手术的数据能够整合，相信会取得更高的证据级别。
Fan H, Lu P, Li J, et al.
Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, China.
BMC Cancer. 2017Nov 7;17(1):720.
患者53岁女性，无特殊不适，钡餐检查发现贲门小的充盈缺损区，胃镜发现贲门下方线形溃疡，贲门区息肉，活检显示高级别内瘤变，局部区域粘膜内癌。患者具有明显的肿瘤家族史（母亲进展期胃癌，50岁去世；外婆与舅舅患转移性胃癌，发病时均50多岁），患者体检无特殊异常，血液学检查与肿瘤标志物均正常，CT提示贲门与胃体小弯后壁增厚，表面粘膜强化，未见淋巴结肿大与远处转移。患者接受了胃癌D2根治术，术后病理显示：胃高分化腺癌，侵及粘膜层，食管小细胞癌，侵及粘膜下层，原位食管鳞状细胞癌，胃低危间质瘤，淋巴结未见转移0/18，患者术后接受6周期紫杉醇联合奥沙利铂辅助化疗，截止治疗后一年，患者保持无病生存状态。NGS检测到前列腺干细胞抗原SNPsrs2294008 C > T，既往报道可能增加弥漫性胃癌发病风险，余检测未见更有价值的基因突变信息，亦未检测到胚系突变。
简评：
很高兴见到国内同行发GIST的个案报道，其实国内病例众多，相比国外医生更容易发现有价值的个案，但限于国内职称晋升制度的限制，大家基本对个案与综述的投稿不感兴趣，我如果是做杂志的，一定立志做成一个有重要影响力的个案报道或综述的专项期刊，倒逼国内职称审批制度认可个案与综述的价值。
回到本文，这是一个罕见的多原发病例，实际胃癌合并小GIST并不少见，但同时再合并食管癌就显得少见了，此外患者具有明显的肿瘤遗传背景，不过遗憾的是NGS未能检测到有价值的胚系突变。不知作者是否仅仅检测了胃癌标本，还是将全部四种肿瘤分别进行NGS测序，如果找到共存的突变基因可能是件有意思的事情。
经典个案
Engin G, Eraslan S, Aykan NF, et al.
Oncology Institute, Istanbul University, Turkey.
World J Radiol. 2017 Sep 28;9(9):365-370.
研究描述了包含父亲与两个儿子合并多发性GIST的家庭，奶奶62岁诊断进展期GIST，但未能获取外周血DNA标本，对家族上述另外三人采外周血进行测序，提示Kit基因外显子13 K642E功能性点突变，三人均诊断低危多发小GIST并接受手术。
病例1. 患者20岁时消化道出血住院，27岁发生下消化道出血，CT提示近端空肠2.5cm肿物，腹腔镜手术切除证实为低度恶性GIST，CD117+，由于残留多发微小GIST接受伊马替尼5年治疗，停药后肿瘤进展，再次伊马替尼治疗有效。
病例2. 患者32岁时感觉腹部不适就诊，超声胃镜提示胃粘膜下1.4cm肿物，PET-CT发现2枚病灶，一个位于胃窦，大小1.4cm，SUVmax 5.0，另一个位于空肠，大小2.2cm，SUVmax 5.39，接受手术切除，术中见多发GIST，2个位于胃，20余个位于空肠，最大4cm，均为低危，CD117+，术后未接受伊马替尼治疗，仅接受PET-CT定期随访。
病例3. 父亲62岁，在18岁是发生消化道出血，25岁时诊断GIST，28岁接受手术（具体资料未描述），并接受伊马替尼治疗8年，53岁时检查发现食管、食管胃结合部、十二指肠、空肠、结肠脾曲、直乙交界处多发肿物，手术切除病灶，病理提示低危GIST，CD117+，术后接受伊马替尼治疗8年未见复发。
简评：
这是近期第二例合并Kit基因胚系突变的家族遗传性GIST的病例报道，很典型，但没有牛奶咖啡斑的描述，外周血检测到相同的Kit基因外显子13突变，可惜后来没有提及对组织标本的基因检测进一步证实。有意思的是外显子13突变的GIST接受伊马替尼治疗也取得了很好的效果，当然这些患者均接受了较彻底的减瘤手术。由于发病率较低，我们还无法得知家族遗传性GIST的基因突变特点与散发GIST相同，换句话说，对家族遗传性GIST是否也仅仅如散发GIST一样只检测6个突变位点？我觉得是不够的，近期与盛京医院寇有为教授共同接诊的一位疑似家族遗传性GIST一代测序未能检测到kit突变，我觉得补充应该进行外周血与组织标本的全外显子测序。
忽然发现这一年读到不少来自土耳其的研究，仔细想了一下，在发表GIST科研论文的国家中，除了传统强国如白头鹰、汉斯猫、约翰牛、高卢鸡、脚盆鸡之外，其它活跃的均是梦想光复荣耀的国家，比如兔子、比如土鸡，我们日夜期盼着汉唐盛世、王者归来，艾尔多安们时刻梦想着重现奥斯曼帝国的荣耀，梦想的实现就在这点点滴滴中，包括每一篇严谨的学术论文。
Kermansaravi M, Rokhgireh S, Pazouki A, et al.
Minimally Invasive Surgery Research Center, Iran University of Medical Sciences, Iran.
Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2017 Sep;12(3):306-310.
胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性恶性肿瘤，源自Cajal细胞，占GI恶性肿瘤的0.1–3%，最常累及的器官为胃。Gist的唯一治愈措施为手术切除且边界清晰。尽管腔镜切除小GISTs目前已作为标准疗法，然而对于较大GIST的腔镜切除仍有较大争议。一例52岁接受IM新辅助治疗的女性患者因急性胃肠道大出血急诊入院。患者经了腹腔镜行全胃切除并接受术后IM辅助治疗，现将治疗经过汇报如下：
简评（四川大学华西医院胃肠外科 张波教授）：
腹腔镜技术在临床应用越来越广泛，本例手术显示了术者高超的手术技巧。
（笔者：波哥，您这真是简评啊！）
Hasbay B, Ayta? H?, Torun N, et al.
Department of Pathology, Ba?kent University Turgut Noyan Hospital, Turkey.
Eur J BreastHealth. 2017 Oct1;13(4):216-218.
患者，46岁女性，主诉背痛就诊，影像学检查发现肝多发占位，最大5.5cm，同时发现多发骨转移，PET-CT提示左侧乳腺出现FDG摄取，来自腹腔淋巴结与肝脏病灶的活检病理显示梭形细胞肿瘤，CD117+、DOG1+，CD34-、S100-、Desmin-，诊断GIST，给予伊马替尼治疗，一个月后复查PET-CT提示肝转移进展，骨转移明显好转，乳腺与淋巴结部分缓解。左乳切除活检标本中大部分为脂肪组织，但可见3x2mm与2x2mm两处小病灶为梭形细胞成分，CD117+、DOG1+。后期因骨转移疼痛加重考虑进展，伊马替尼加量至800mg/天后患者失访。
简评：
又是一例来自奥斯曼帝国的病例，的确罕见，累及乳腺的确罕见，同时该病例同时累及肝脏、骨、淋巴结，并且不同部位病灶对伊马替尼初始治疗显现出迥然不同的疗效，显示出该GIST病例的异质性。遗憾的是该病例未能进行更长时间的随访，亦未能进行全基因组测序去寻找更多的信息。
