邻位氨基醇不仅广泛存在于许多天然产物、药物分子和生物活性分子中，也是有机合成的构建砌块。如图1a所示，在Reaxys数据库中可以找到100多万种在C1未取代、C2取代的化合物，包括88种已批准的药物和超过3600种天然产物（如：化合物1-7）。多年来，化学家发展了多种方法来对映选择性构建手性氨基醇（即依赖于极性键分析（2e-断开）），例如：C-亲核试剂与Garner醛的加成反应、氨基酸的还原、不对称还原胺化以及Sharpless不对称羟胺化反应（图1b），但是这些反应通常需要苛刻的反应物（如：有机锂或镁、LiAlH4或有毒金属（如锇）），因而限制了其广泛应用。尽管有机金属试剂与手性亚胺的亲核加成反应可模块化构建手性氨基醇，但是该过程化学选择性较差并且需要对保护基进行额外的操作，例如：从Garner醛出发，经8步转化才能对映选择性合成天然产物DAHD（3），其中只有三步形成C-C键或安装立体中心（图1c）。另外，通过自由基中间体进行的转化虽然与常见官能团兼容，但由于缺乏合适的自由基受体和可靠的立体控制，要想实现对映选择性仍极具挑战性。
2024年，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）Phil S. Baran 教授课题组报道了镍/电催化脱羧偶联反应并获得在含氧碳上带有取代基的1,2-氨基醇（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 6209-6216），但是使用Seebach型手性氧化还原活性酯（RAE，8）时非对映选择性却较差，而使用Ley型助剂9则得到了不可分离的非对映异构体混合物（图1b）。近日，Phil S. Baran 教授与同事Yu Kawamata 博士等人利用镍/电催化策略成功地实现了廉价丝氨酸衍生的手性氧化还原活性酯（10-RAE）与芳基、烯基、烷基和酰基片段的脱羧偶联反应（图1d），从而模块化、立体选择性和化学选择性地合成了一系列多取代氨基醇，包括一步法合成DAHD 3。值得一提的是，该反应不仅能快速合成具有重要药用价值的化合物以及有价值的构建砌块，还可以实现72 g规模流动反应，进一步展现出规模化应用的前景。相关成果发表在Nature Chemistry 上。
图1. 邻氨基醇的重要性及合成方法。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者从N-Boc丝氨酸甲酯（11）出发，经三步转化以99% e.e.值实现10-RAE的克级规模合成（图2a），该化合物是一种稳定的固体，对水、光甚至弱酸均不敏感，在室温下长时间储存（几周）时会产生少量的母体羧酸。随后，作者对镍电催化10-RAE的脱羧交叉偶联反应条件进行优化，发现10-RAE能够参与五种不同类型的电催化自由基交叉偶联反应（图2b）：1）与芳基碘化物进行芳基化（condition A）；2）与相应溴化物进行芳基化和乙烯基化（condition B）；3）与酰氯进行酰基化（condition C）；4）双脱羧偶联（dDCC）烷基化（condition D）；5）苄基化（condition D）。
图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.
在最优条件下，作者对镍电催化脱羧偶联反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示带有不同官能团（如：氰基（12）、醛基（13）、卤化物（14、15、16、32）、游离醇（17）、硫醚（18）、乙酰胺（19）、胺（20）、对格氏试剂敏感的酯基（25）、酮羰基（34））的芳基碘化物甚至杂芳基碘化物（如：吡啶（21-25）、异喹啉（26）、喹啉（27）、嘧啶（28、29）、吲哚（30-33）、噻吩（34））均能兼容该反应，以中等至较好的产率和优异的非对映选择性获得相应的芳基化产物。然而，吡唑（35、36）、吲唑（37）和咪唑（38）底物却无法实现这一转化。其次，由于芳基溴化物和富电子芳基碘化物进行偶联时效率较低，因此作者通过缓慢添加来控制RAE消耗率以提高反应效率（即condition B），此时氧化敏感的底物（如：噻吩（41）、9H-咔唑（42）、苯并[d]噻唑（43）、苯胺（44）、游离酚（47））、富电子芳基碘化物（46、47）甚至Boc-保护的吲唑底物（48）均能有效地转化为相应的脱羧偶联产物。另外，作者还在该条件下实现了10-RAE与烯基溴化物的脱羧烯基化反应，并以62%的产率和>20:1 d.r.值获得烯基化产物49。类似地，多种苯甲酰氯（如：呋喃基、三氟甲基和卤素原子）也能与10-RAE顺利进行脱羧酰化反应并获得相应的酰基化产物（50-54）。
图3. 底物拓展一。图片来源：Nat. Chem.
如图4所示，无论烷基链长度如何，含有甲硅烷基（55）、酯基（56）、烯基（57）、氟原子（58和60）、苯基（59）、氨基甲酸酯（62和63）和酮羰基（64）的RAE甚至二级RAEs（63-68）均能有效进行dDCC烷基化反应，以中等至良好的产率和优异的非对映选择性获得相应产物。值得注意的是，当使用不对称2°-RAE进行反应时得到了非对映异构体混合物。另外，带有供/吸电子基团的多取代苄基溴化物也可以顺利地转化为相应的脱羧苄基化产物（69-75）。
图4. 底物拓展二。图片来源：Nat. Chem.
接下来，作者进行了一系列合成应用，具体而言：1）RAE-10（或其对映异构体ent-10-RAE）在与芳基溴化物反应后直接进行酸性处理便可一步法获得对映纯官能团化氨基醇76-80（图5a），广泛存在于各种药物分子（如：VTP-23（81）、SDZ MKS 492（82）、ASTX029（83）），特别是对映纯氨基醇79和80可用于合成手性配体84和不对称催化剂85；2）带有游离羧酸的芳基溴化物86与10-RAE进行偶联和酸性处理后，仅需两步转化便可获得5（图5b），而先前的方法则需要7步合成且仅有一步构建C-C键；3）Bpin-取代的芳基溴化物88与10-RAE经脱羧偶联、Suzuki偶联和酸性处理3步转化便可得到氨基醇1（图5c），而之前则需要6步合成；4）吗啉92和哌嗪94之前分别通过6步和10步路线合成且仅有4步构建C-C键（图5d），而本文的脱羧偶联反应能够在克级规模制备含关键酯的手性氨基醇90，分别经3步和2步转化便可获得吗啉92和哌嗪94；5）从廉价戊二酸衍生的RAE 95出发，经脱羧偶联、脱保护和环化3步转化便可得到许多生物活性化合物的已知前体——羟内酰胺4（图6a），而先前则需要6步合成；6）10-RAE和棕榈酸经脱羧酰化反应得到中间体97（图6b），分别经NaBH4介导的酮立体选择性还原或LiAlH(OtBu)3的胺导向还原合成Safingol（2）和Sphinganine（99），或者经还原胺化得到二胺101和102的非对映异构体，这两种化合物先前需要23步才能合成；7）从Garner醛出发，经8步转化才能对映选择性合成天然产物DAHD（3，总产率：29%），而本文的方法仅需单次操作便能以43%的总产率得到3（图6c）。
图5. 非对映选择性Csp2 -Csp3偶联简化合成。图片来源：Nat. Chem.
图6. 非对映选择性脱羧烷基化和酰基化简化合成。图片来源：Nat. Chem.
最后，作者尝试利用流动化学装置实现大规模合成，研究发现异吲哚啉酮RAE 104凭借其易结晶性消除了大规模色谱纯化的必要性，并且骨架的变化不会影响偶联反应的立体选择性，通过在乙醇中用肼或乙酸处理偶联产物便可释放出对映纯氨基醇（99% e.e.）。如图7a、7b所示，使用棒式流动反应器成功地实现了72 g级规模反应，具体而言：流动反应首先通过分批（45 min）实现高转化率来启动，然后启动试剂流入和流出连续搅拌釜式反应器。流动反应连续进行14 h后实现了84%的转化率，并产生65%的偶联产物105。在持续运行约14 h后，对镁电极进行清洁、干燥和称重后，观察到七个电极的平均质量损失为8%（图7d）。总的来说，这些发现表明流动反应过程中电极腐蚀的影响很小，因此使用牺牲阳极是实现大规模流动反应的可行选择。
图7. 反应放大。图片来源：Nat. Chem.
总结
本文利用Ni/电催化脱羧偶联策略，实现了丝氨酸衍生的氧化还原活性酯 (10-RAE) 的脱羧芳基化、烯基化、烷基化、苄基化、酰基化，从而模块化、立体选择性和化学选择性地合成了一系列多取代氨基醇。值得一提的是，该反应不仅能快速合成具有重要药用价值的化合物以及有价值的构建砌块，还可以实现72 g规模流动反应，从而验证了这种化学反应适用于小型及大规模应用。
Stereoselective amino alcohol synthesis via chemoselective electrocatalytic radical cross-couplings
Jiawei Sun, Shuanghu Wang, Kaid C. Harper, Yu Kawamata, Phil S. Baran
Nat. Chem., 2025, 17, 44-53, DOI: 10.1038/s41557-024-01695-7
导师介绍
Phil S. Baran
https://www.x-mol.com/university/faculty/668
Yu Kawamata
https://www.x-mol.com/university/faculty/375949
（本文由吡哆醛供稿）
