进一步理解孟德尔遗传模式:显性/隐性的致病机制 (二)
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了解基因型对表型(从分子水平的效应到整个生物体的性状)的影响是做出基因诊断的核心。虽然有许多指标可以衡量个体等位基因的危害性，但用这些指标来预测临床的结果是存在局限性的。特别是当突变型与野生型等位基因组合时，多种机制可保护生物体免受功能性变异的不利影响。
高通量测序可以发现大量罕见的基因变异，因此需要理解为什么一些等位基因在杂合状态(如显性遗传)下是有害的，而另一些只有在双等位基因存在的致病变异时(如隐性遗传)才有害。认识个体基因变异在数量和/或性质上的具体影响，以及阐明等位基因和非等位基因的相互作用，对基因诊断和遗传咨询至关重要。
在线人类孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM)数据库目前列出了6,209种单基因疾病和性状(2022年11月8日更新)，这些代表了70%以上的“罕见疾病”(患病率为1:20 00)，据估计，这些疾病共影响全球一般人群的4%-5%。
在OMIM中，目前列出的4,658个常染色体疾病基因，约53% (n=2,464)是显性遗传，35% (n=1,643)是隐性遗传，12% (n=551)是有两种遗传模式。
遗传变异的功能效应
解释单基因遗传模式重在是区分数量和质量变异效应。许多变异主要对转录本和蛋白质产生定量的“剂量”影响，也就是说，它们导致基因产物的丢失、减少或增加，而没有引入新的功能特征。
功能丧失(loss of function, LoF)变异或无效变异是指由于等位基因丢失、mRNA不稳定、不稳定无活性蛋白造成该等位基因编码的蛋白完全丢失。
LOF是最常见的致病机制，绝大多数单基因遗传病是由基因LOF导致的。LOF可以是蛋白结构破坏，也可以是蛋白剂量减少，归根到底，二者都是造成正常的蛋白减少。起始密码子变异、无义变异、移码变异、剪接位点变异、外显子缺失、基因缺失常引起LOF，其他形式的变异（蛋白延长变异、错义变异、框内插入缺失)也有可能导致LOF。
有些基因需要两个正常等位基因表达才能维持功能，一个等位基因LOF便会造成疾病，这种情况被称为单倍剂量不足(haploinsufficiency)，造成的疾病为显性(dominant)遗传。有些基因只要有一个正常等位基因表达便足以维持正常功能，只有两个等位基因都发生LOF才导致疾病，这种情况被称为单倍型充足(haplosufficiency)，导致的疾病为隐性(recessive)遗传。
一些变异从蛋白序列角度看可造成蛋白结构改变，但可因为一些细胞内的生物机制，实际造成蛋白剂量的减少。如，无义变异介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)。NMD识别处于较差翻译环境下的mRNA，通过翻译终止密码清除mRNA。经典的翻译终止密码位于最后一个外显子连接处上游50-55 nt以上的位置或具有较长的3'非编码区。NMD识别的翻译终止密码又叫premature termination codons (PTCs)。mRNA中含有的PTC是由无义突变或者移码突变造成的。PTC被识别后需要多种蛋白参与mRNA的降解清除，其中UPF1-3构成NMD的核心成分。
经典的NMD途径
一些变异会造成的无终止密码子的mRNA降解(non-stop decay, NSD)，通过NSD机制降解没有终止密码子的mRNA 和挽救通读的核糖体，这些变异影响mRNA或蛋白的稳定性而造成蛋白剂量的减少。
三种是常见的mRNA监测机制：无义介导的mRNA降解 (nonsense-mediated decay, NMD) 、无终止降解 (non-stop decay, NSD) 和翻译停滞降解 (no-go decay, NGD) 。NMD和NSD分别出现过早终止密码子 (过早终止) 和缺乏终止密码子 (终止失败) 。
NGD是针对在翻译延伸过程中停滞的mRNA，例如那些具有二级结构或修饰的mRNA。NGD是近年来发现的一种mRNA监测机制。主要由mRNA转录本组成，而核糖体在翻译过程中处于停滞状态。这种停滞可由多种因素引起，包括强二级结构，它可能在物理上阻止翻译机制沿转录本向下移动。
亚等位基因(hypomorphic, Hyp)变异不会完全丢失基因产物，但会引起蛋白数量减少、但蛋白质功能不变。
相比之下，定性变异(qualitative variants)导致蛋白结构或调节改变，从而改变所编码蛋白质的正常功能。对于能产生稳定的异常蛋白的所有变异，必须考虑定性效应(Qualitative effects)，这些异常蛋白可能破坏调节、修饰、加工、分泌、细胞定位或其他功能。
同一基因的不同变异可能有不同致病机制。蛋白质的丢失、减少或改变是否对细胞或器官功能产生影响，是否以单等位基因或双等位基因状态引起疾病表现，取决于受影响蛋白质在代偿机制、个体差异、环境影响和偶然性背景下的功能正常或异常。
对于未受到严格调控的蛋白质，一般认为导致蛋白结构和功能改变(定性qualitative)的杂合变异比导致蛋白量降低(定量quantitative)的杂合变异更有可能产生临床表型效应。
定性变异效应(qualitative variant effects)
很多遗传病的致病机制是基因变异导致蛋白质产物功能改变而不是数量改变。Deciphering Developmental Disorders Study(2017)对＞7,500例发育障碍患者中的新发致病变异进行荟萃分析，发现57%~59%的新发致病错义或截短变异是单倍剂量不足的定量效应，41%~43%是通过改变蛋白质功能发挥作用。
功能获得(gain of function)包含了多种功能机制(如上表)
能导致所编码的蛋白质(含有相同数量的蛋白质)不受控制地激活的基因变异被称为功能获得性(gain of function, GoF)变异。在医学遗传学文献中，“功能获得”概念通常不能区分简单的数量增加和复杂的蛋白质性质改变。然而，从概念上讲，该术语特指使蛋白获得异常的或新的功能效应的变异，而不是具有类似于基因拷贝数增加引起的简单基因或蛋白质剂量效应的“定量获得”变异。GoF机制通常对各自的基因和蛋白氨基酸改变具有高度特异性。
例如，由C1R或C1S基因的错义和/或框内GoF变异触发的补体1亚基C1s的失控裂解可导致常染色体显性牙周病Ehlers–Danlos综合征：正常情况下被阻断的丝氨酸蛋白酶结构域的细胞内自激活导致结缔组织改变。相比之下，C1R或C1S的双等位基因LoF变异导致常染色体隐性遗传性系统性红斑狼疮样综合征，其临床表型与GoF表型无重叠。
KLF1基因的GoF变异p.E325K改变了转录因子的DNA结合特异性并引起先天性红细胞生成异常性贫血IV型。
SLC16A1基因启动子变异引起的常染色体显性运动诱发的高胰岛素血症，这是致病性异位基因表达(ectopic gene expression)的一个例子。该基因在胰岛β细胞中正常沉默，但其启动子变异导致异常表达，胰岛素释放增加，引起低血糖。
概念上，GoF效应与增强子有相似的过程。例如，在距离SHH基因近1Mb的极化活动调控序列区发生变异，会导致发育中的肢芽前缘的SHH异位表达，从而导致轴前多指(趾)畸形。
破坏正常剪接导致异常转录本的表达也是一种GoF效应。例如，干扰FGFR2基因器官特异性外显子9(IIIc)正常剪接的变异通过另一种剪接形式(IIIb)的异位表达，引起自分泌信号通路，从而导致Apert和Pfeiffer综合征。另一个例子，Frasier综合征，WT1基因的内含子9剪接供体变异，这种变异引起两种选择性转录本的失衡，这些转录本的相对转录活性和转录后活性不同。
大多数核苷酸重复扩增是具有GoF效应，如与重复RNA结合蛋白的有害相互作用和异常的“重复相关非ATG翻译”。例如，强直性肌营养不良，生成异常蛋白质，形成不溶性聚集体，这是亨廷顿病的主要致病机制。触发直接或间接蛋白质聚集和淀粉样蛋白形成的结构变异会导致一系列常染色体显性GoF疾病，如转甲状腺素蛋白淀粉样变性。
常染色体GoF变异常与杂合子的临床表现相关，因为正常野生型蛋白功能或调节往往无法抵消突变型蛋白的有害性。这种情况下，基因变异的纯合状态导致的疾病表型比杂合子更严重(这种不算严格意义上显性)。例如，由杂合性FGFR3基因变异p.Gly380Arg引起的软骨发育不全，这种变异的纯合子通常与胎儿产前或围生期死亡率相关。亨廷顿病是目前已知的少数几种临床表现在杂合子和纯合子中基本相似的疾病之一，可视为“真正的”显性遗传。有时也会遇到，杂合性GoF变异可能无症状，临床表现主要为双等位基因状态。例如，MEFV基因变异降低热蛋白炎症小体的活化阈值，引起的家族性地中海热。
共显性(co-dominance)是指一种基因的不同等位基因编码功能不同的蛋白质，这些蛋白质引起不同临床表型，这两种表型在复合杂合状态下均可被识别，即一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达，最常见的例子，ABO血型系统。
在罕见情况下，杂合子个体可能比野生型或纯合子表现出更严重的临床表型，这种现象被称为显性不足(underdominance)、负超显性(negative overdominance)或代谢干扰(metabolic interference)，如果一个基因的两个不同等位基因产生了不同的蛋白质，并且产生了不利的相互作用，就可能发生这种现象。这与X染色体性状的细胞干扰有关，即干扰发生在细胞之间而不是细胞内。例如，MYOC基因杂合变异引起青光眼，而纯合子不会。
多聚体蛋白应考虑显性负效应(dominant negative effects)
显性负效应的致病机制：该GoF变异对野生型蛋白的功能直接干扰或破坏。例如，破坏同型或异型多聚体的形成，或野生型蛋白和其他分子的相互作用。其临床危害性超过了杂合性的单个基因的缺失或双等位基因LoF变异(有时可理解为特殊的功能丧失，此类变异造成疾病多为显性遗传)。
显性负效应在结构蛋白或多聚体蛋白中起主要作用，而非单体蛋白(由于基因变异使得突变行蛋白不仅自身无生理功能，还影响到另一个正常蛋白质发挥生理功能。这种干扰或破坏蛋白亚型之间相互作用的现象称为显性负效应)。例如，Ⅰ型胶原蛋白，其变异效应因α1链和α2链的不同而不同，α1链和α2链在最终的三螺旋中比例为2:1。
从概念上讲，显性负效应变异与毒性蛋白效应变异要区分开，因为毒性蛋白是自己本身的有害性；而在显性负效应情况下，异常蛋白会损伤正常蛋白的功能。同样的原则适用于毒性RNA变异。
变异可对蛋白质的亚功能产生不同的影响
一些蛋白质在细胞过程中具有序贯性，可受到基因变异的不同影响，如酶促反应或运输过程中的连续步骤。
例如，载脂蛋白B(ApoB)介导的脂质转运:阻止或减少低密度脂蛋白(LDL)生成的ApoB基因变异导致血液胆固醇浓度降低，而干扰LDL受体(LDLR)结合的变异则导致家族性高胆固醇血症。
霍金素尿症(hawkinsinuria)是一种由HPD基因错义变异c.722A＞G (p.Asn241Ser)引起的常染色体显性遗传病，该基因编码酪氨酸(Tyr)分解中的4-羟苯丙酮酸双加氧酶。这种变异抑制HPD反应的一个步骤，并导致一种含硫氨基酸——霍金素(hawkinsin，酪氨酸的代谢产物)的产生。完全缺失HPD或轻度HPD缺乏可引起常染色体隐性酪氨酸血症3型，但无hawkinsin累积。
兼职功能可以解释不同的变异效应
一些蛋白在代谢、基因调控或信号转导等不同途径中发挥作用，其中一些非经典功能称为兼职功能。因此，仅选择性影响蛋白质一种特定功能的遗传变异在表型效应方面可能与影响蛋白质所有功能的LoF变异有根本性差异。
表型的显性或隐性遗传可能与变异特异性和功能特异性相关，这取决于丧失掉的蛋白功能是否可以在杂合状态下得到补偿。
兼职功能不等同于基因多效性(pleiotropy), 多效性通常指的是一种特定的蛋白功能与不同的细胞过程或通路相关。例如，由HSD17B10基因编码的线粒体17β-羟类固醇脱氢酶10(HSD10)蛋白。HSD10蛋白作为一种同源四聚体，发挥2-甲基-3-羟丁酰-CoA脱氢酶分解异亮氨酸的作用；同时也作为线粒体DNA (mtDNA)转录加工所需的RNaseP复合体的非酶支架。不同的HSD17B10基因变异对这两种功能有不同的影响。这种类型的基因和/或蛋白质功能的复杂性说明了在遗传变异分析中，要搞清楚“致病性”变异对蛋白质功能的不同影响，是很困难的。
基因的转录方式对变异的影响
同一基因的不同剪接方式和/或使用不同起始密码子可产生不同的蛋白质，由此可以调控具有器官特异性基因功能。仅影响一部分转录本的致病变异可仅引起较轻的或非典型的临床表型。
例如，细胞骨架连接蛋白粘连素(cytoskeletal linker protein plectin)的普遍缺乏会导致伴大疱性表皮松解症的常染色体隐性多系统疾病，其他表现包括幽门闭锁和肌肉萎缩。而皮肤特异性外显子1a的致病变异引起的临床表现仅局限于皮肤。乳腺癌易感性基因BRCA1的纯合LoF变异通常具有致死性，但一些范可尼综合征亚型的个体携带11号外显子远端部分的纯合无义变异，这是因为第11外显子有一个可变的剪切供体序列，可以产生一个较短的且有部分功能的转录本。腺瘤性结肠息肉病(APC)基因启动子1B的杂合单核苷酸变异与APC蛋白的1B亚型相关，主要在胃黏膜中表达，可引起胃腺癌和胃近端息肉病，但很少导致家族性腺瘤性息肉病。UDP-葡萄糖焦磷酸化酶(UGP2)基因的功能完全丧失具有致死性，而选择性影响脑特异性亚型的起始密码子的致病变异可导致严重的常染色体隐性遗传性发育和癫痫脑病。对应不同的靶细胞器，具有不同转录本的基因(如延胡索酸水合酶)，也可能会产生类似效应。
