潮新闻客户端 记者 吴朝香 通讯员 鲁青 许紫莹 设计 王喆
一位17岁的肝豆状核变性患者被家人推着轮椅走进导师的诊室时，吴志英的第一感觉是震撼，震撼于这位年轻男孩肢体扭曲的怪异。面对如此奇怪的疾病，导师却快速地给出了诊断，尽管如此，治疗药物却不可及。
这种无力感，促使当年仅25岁的吴志英下决心为这些不常见疾病的患者寻找诊治方法，“当时国内还没有罕见病这个说法。”
如今，30多年过去了，浙江大学医学院附属第二医院罕见病诊治中心主任吴志英已经是国内罕见病领域的领军人物，她建立了全国第一个罕见病诊治中心和临床医学遗传科、绘制出我国肝豆状核变性患者第一张ATP7B基因突变图谱、发现了3个诊断罕见病的新致病基因……
在很多人看来，罕见病总是和悲情、无助这些词汇交织，专注罕见病的吴志英像是位破冰者，带领团队不断破解难题，寻找出路，这是一群内心向阳的孤勇者，“世界上没有绝对的难题，只要你去做，总能找到迎刃而解的办法。”
一次跟诊
她决定走一条艰难路
那位17岁的男孩是吴志英接触的第一位罕见病患者。尽管年深日久，但她仍记得那一幕：男孩抑制不住地流口水，头部和四肢都扭转成怪异的姿势。家人无助地站在诊室内，他们辗转就医多年，始终不知道孩子得了什么病。
吴志英的导师仔细观察男孩的眼睛，又拿出手电筒对着瞳孔照了照，对跟诊的吴志英说，“你看，他的眼睛里有很明显的棕黄色环状物，这是肝豆状核变性患者的特征。你以后再遇到这样的患者，就可以诊断了。”
吴志英在病房诊治患者 医院供图
肝豆状核变性是一种罕见的常染色体隐性遗传病，患者的ATP7B基因发生突变，导致身体出现排铜功能障碍，长此以往，铜就会沉积在各个脏器。
当时，肝豆状核变性的致病基因还未找到，疾病诊断基本全靠医生的临床经验。而疾病的治疗需要排铜药物，当时国内很少地方有这个药，患者每次要辗转到上海才能买到，很是折腾。
这个病例给吴志英留下了深刻的印象，“想要为这类患者做些什么”，于是还在福建医科大学读研的她就将肝豆状核变性作为自己的研究课题。
随后一年多里，她一个人跑遍了福建省的各家大医院，一头扎进病案室内，一本本翻找肝豆状核变性患者的病历。“病案室里灰尘特别大，每次出来都是灰头土脸的。”
找到病历资料后，她根据上面留下的家庭地址，挨家挨户上门随访。患者分布在城区、乡镇、村落，寻找起来并不容易。吴志英最难忘的一次是，先后坐了火车、大卡车、拖拉机，又在乡间田埂上步行一个多小时才找到病人家里。
25岁的吴志英独自走在杂草丛生的田埂上，背着用来保存患者血液的大泡沫箱，“我很怕蛇，所以还拿了一根棍子，边打边走，提心吊胆一路。”
就这样，她单枪匹马寻找到了20个肝豆状核变性家系，完成随访和血样采集。这在上世纪90年代初的中国是绝无仅有的事情，也开启了吴志英的罕见病探索之路。
遭遇新困惑
在浙大二院“解题”
在加入浙大二院之前，吴志英是华山医院神经内科主任医师、担任复旦大学神经病学研究所所长，更早之前，她赴美国哥伦比亚大学完成博士后培训。
当时的吴志英在罕见病领域已经颇有建树，但她也遇到了新的困惑，“60%以上的罕见病累及神经系统，很多医院把罕见病分散在各个临床科室，没有专门收治罕见病患者的病区，如果想收治病人住院很难。”
接诊过太多罕见病患者的吴志英一直想建立一个罕见病病区，进行专门的临床诊治和研究，完成罕见病诊治的闭环，“最重要的是能让这些患者有一个‘家’。很多罕见病患者都不知道能去哪儿看病，我希望能让这群患者有一种归属感。”
吴志英也没想到，自己的困惑在浙大二院迎刃而解，“初次和王建安院长面谈时，他询问我的想法和要求。我说只有一个要求，就是能在医院建一个罕见病区和一个研究罕见病/遗传病的实验室。”
让她意外的是，王建安院长不仅爽快地答应了，还迅速决定将医院门诊楼17层原来的档案室改建为研究罕见病的实验室。
吴志英坦言，当时多家国内顶级三甲医院都向自己抛出了橄榄枝，“但王院长是最有魄力和诚意的。”
2015年3月16日，全国第一个罕见病病区在浙大二院成立。U字形布局，26张病床。病区回廊的墙上贴满了各种鲜为人知的罕见病资料：肝豆状核变性、发作性运动诱发性运动障碍、遗传性共济失调、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化……
之后，吴志英将两间房间（3张床位）改建为肌电图室和肌肉活检室，这样一来，患者在病区里就可以很快完成这些检查，不需要到处奔波，而且节约了住院天数。
在浙大二院，吴志英创建了国内首个“门诊-病房-实验室”三位一体的罕见病临床科室，同时建立完善了系统规范的基因检测体系和分子诊断平台，她带领团队开启罕见病诊断研究的新篇章，助力我国罕见病的精准诊疗研究进入快车道。
在医学领域，罕见病诊断难、治疗难、研究难，在已知的7000多种罕见病中，只有不到5%的罕见病有药可医。选择攻克这个领域需要勇气和坚强的意志，在很多人看来，吴志英就像一个独行者，但她从来不觉得艰辛困苦，“我从小就喜欢看福尔摩斯之类的侦探小说，研究罕见病的过程就如破案，抽丝剥茧，找到答案，内心会获得极大的满足。”
医院供图
绘制基因突变图谱、制订诊治指南
30年磨一剑的坚持
肝豆状核变性是吴志英研究最久的一种罕见病。
她领衔团队在国际上率先报道了我国肝豆状核变性患者最常见的致病变异p.R778L与严重的临床表型相关；
团队通过对长期积累的715例基因诊断确诊的肝豆状核变性患者的临床数据分析，优化了该病的国际诊断标准，提高诊断特异性，降低误诊率；通过对近800例临床诊断为肝豆状核变性的患者进行ATP7B基因突变筛查，绘制我国肝豆状核变性患者第一张ATP7B基因突变图谱……
2020年，肝豆状核变性多学科诊治团队在浙大二院成立，由罕见病学科、神经内科、精神科、普外科、消化内科、肾脏内科、儿科、骨科、眼科、感染科、康复科等多学科专家组成。这样一种模式可以使患者得到专业规范的精准诊断、个体化治疗及长期综合管理。
2021年4月，由吴志英主笔并牵头制订的《中国肝豆状核变性诊治指南2021》于中华神经科杂志正式发布，这也标志着罕见病团队对这一疾病的研究达到了国内领先水平。
当年，那位17岁的肝豆状核变性男孩震撼了吴志英，她由此踏上罕见病研究的漫漫长路，30年磨一剑，不忘初心的她交出一份令人满意的答卷。
“钱打水漂也要试”
寻找罕见病致病基因和“解药”
80%的罕见病与基因缺陷相关，确诊、治疗罕见病的第一步就是找到致病基因，然而关山难越。
2005年，吴志英在门诊遇到一位怪病女孩：她从10岁起，每当从座位上突然起立、起跑、行走加快速度时就会出现身体不自主扭动，无法控制，类似在跳街舞，持续几十秒后才能停下来。她母亲小时候也有类似发作，但20多岁后自行缓解。
为此，小姑娘不敢上学、不敢出门，多年来，家人带她找遍了各大医院的医生，都被诊断为癫痫，但口服抗癫痫药物又没有效果。
这是吴志英第一次遇到这样的患者，她非常困惑。问诊结束后，她翻阅了大量文献资料，最终确认这是“发作性运动诱发性运动障碍（PKD）”，一种反复发作、运动诱发的运动障碍性疾病，部分患者有家族史。
既然这是一种遗传性罕见病，那一定存在致病基因。吴志英带领团队耗时6年，收集到8个家系的血液样品，利用各种先进技术，通过层层分析，最终成功鉴定出PKD的第一个致病基因PRRT2。
这是一个突破性的成就，它意味着大量的PKD患者可以通过基因检测的方法确诊。
寻找PKD致病基因的过程，吴志英遇到很多难题。2010年，二代测序技术刚进入国内市场，他们送检了1个家系4个成员的样本去做全外显子测序，共需20万元检测费，“差不多是我当时一个国家自然科学基金面上项目的一半经费。”
要不要做这个全外显子测序？吴志英团队为此进行了讨论，因为费用高昂，最后还不一定能找到致病原因。在这件事情上，吴志英态度明确，“万一找到了呢？如果不去做，就永远不知道结果是什么。”
幸运的是，这笔经费没有打水漂，因为选择了有代表性的家系，且这个家系之前已经进行基因定位研究，因此成功找到了PKD的致病基因。
那什么药物可以治疗这个疾病呢？吴志英仔细翻看了女孩的病史资料，几乎用过所有治疗癫痫的药物，除了卡马西平，“凭借临床经验，我觉得可以一试，但这个药物有过敏的副作用，因此我让她口服半片卡马西平，若出现皮疹迅速到医院找我。”
第二天，女孩的父母再次找到吴志英，欣喜若狂地说：“服药后女儿就没有发作过，真是神奇！”
之后，吴志英进一步进行临床研究发现，极小剂量卡马西平即可以完全控制携带PRRT2突变患者的发作，使患者获得与正常人一样的生活质量。
2021年，在鉴定第一个致病基因10年后，吴志英团队又鉴定报道了第二个致病基因TMEM151A，该结果入选了2021年度“中国神经科学重大进展”。两个致病基因均已被在线人类孟德尔遗传（OMIM）数据库收录，并成为诊断PKD的金标准。
这里是温暖港湾和加油站
每个小群体都不能被放弃
到今年，浙大二院罕见病诊治中心已成立9年，已诊治罕见病患者4万余人。
吴志英的电脑里有一个庞大的数据库， 这里存放着患者的病历资料：临床症状、体检结果、基因分析结果、诊断结果、治疗效果及随访……
对很多罕见病患者来说，浙大二院罕见病诊治中心是温暖的港湾，也是一个信心加油站。
浙大二院罕见病诊治团队 医院供图
“确诊只是第一步，多数罕见病是没有有效药物的，这类患者只能让他自身自灭吗？”吴志英的回答是——不。“在这里，我们对这些患者进行综合管理，虽然没有彻底解决的药物，但可以进行对症治疗、康复治疗，也可以提高患者的生活质量和信心，延长寿命。”
和罕见病一样罕见的是诊治罕见病的医生，吴志英曾说，当年和她一起诊治和研究罕见病的医生，只有不到30人坚持钻研罕见病至今。
2019年2月，国家卫生健康委遴选324家医院组建了第一批罕见病诊疗协作网，浙大二院被选为浙江省罕见病诊疗协作网牵头医院。浙大二院定期组织省内26家罕见病协作网成员医院召开工作会，定期组织医生培训，每家医院都有罕见病管理人员和专家，搭建罕见病患者集中诊疗和双向转诊体系。
吴志英目前每天的工作时长平均十三四个小时，即便如此，她还每年到3-4个县市开展义诊活动和培训医生；带领团队定期写微信公号科普文章；举办线上线下结合的「一季一会」医患交流会，不放弃任何宣教罕见病的机会。“只有这样才能让更多人了解罕见病，普及罕见病科学理念，让更多罕见病患者找到正确的求医之路。”
3年前，吴志英主动辞去了浙大二院副院长这一行政职务，很多人不理解她的决定，吴志英的回答简单又纯粹：“我只是想把所有精力都用在罕见病学科建设上。”
我国罕见病患者2000多万人，每年新增患者超20万人。罕见病患者其实并不罕见。
“每一个小群体，都不该被放弃。”这是吴志英经常说的一句话。如果说30多年前的那个志向是一粒种子，那么现在，它已经在浙江落地生根，绽放出了最美丽的花朵。
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